Trastorns Similars a les Crisis d'Angoixa: Guia Completa

Trastorns semblants a les crisis d'angoixa: hipertiroïdisme, hipoparatiroïdisme, feocromocitoma, hipoglucèmia aguda

Receptors de membrana: receptors acoblats a la proteïna G, receptors cinases i receptors ionotròpics. Els receptors de membrana estan constituïts per tres molècules: la molècula receptora, la proteïna G i la molècula efectora.

Receptors cinasa: receptors localitzats a la membrana cel·lular que es poden classificar en funció del residu fosforilat: tirosina-cinases, serina/treonina-cinasa, histidina-cinasa.

Receptors ionotròpics: estan formats per proteïnes que tenen dos dominis funcionals. El primer domini és extracel·lular i és el lloc d'unió de la substància química que porta la informació fins a la cèl·lula. L'altre domini és transmembranós i forma un canal iònic.

Afinitat d'un fàrmac: concentració necessària per a lligar-se a la meitat dels receptors disponibles.

Eficàcia d'un fàrmac: indica la capacitat d'aquest fàrmac per provocar una resposta funcional i es refereix a l'efecte màxim que aquest fàrmac pot produir. Els agonistes totals tenen una eficàcia màxima, els antagonistes tenen una eficàcia zero.

Potència d'un fàrmac: quantitat de substància necessària per a produir un determinat efecte (conductual o fisiològic).

Addicció: estat caracteritzat per una compulsió per prendre una droga junt amb una pèrdua de control sobre l'autoadministració de la droga.

Símptomes d'abstinència:

• Fisiològics/somàtics: solen ser signes contraris als produïts per l'administració de la mateixa droga.
• Emocional/motivacional: desenvolupament d'anhedonia (manca de la capacitat d'experimentar plaer) i disfòria (irritabilitat acompanyada d'ansietat i/o depressió).

Proves en animals:

Natació forçada: es situa l'animal dins d'un tanc amb aigua i es mesura el temps en què l'animal fa la fugida (l'animal fa intents d'escapar del tanc, movent les quatre extremitats), immobilitat (l'animal roman immòbil, flotant sobre la superfície de l'aigua, fent moviments per a mantenir-se a la superfície), natació suau (l'animal es mou nedant suaument pel tanc). Aquest model s'ha interpretat com un model per avaluar si els animals tendeixen a adoptar estratègies d'afrontament actives o passives davant de situacions sense escapatòria. El subministrament de fàrmacs antidepressius augmenta la latència d'aparició de la conducta d'immobilitat i disminueixen el temps d'immobilitat, i pot augmentar el temps de fugida o de natació suau.

Suspensió de la cua: es comptabilitza el temps d'immobilitat.

Laberint elevat en creu (EPM): és una prova utilitzada habitualment com a model d'ansietat basat en l'aversió que mostren els rosegadors als espais oberts, ja que determinades característiques pròpies d'aquesta prova (braços oberts i elevats) generen un estat d'ansietat en animals i, per tant, l'animal tendeix a evitar-los.

Fàrmacs antidepressius:

Antidepressius tricíclics: inhibeixen la recaptació tant de la serotonina com de la noradrenalina (amitriptilina, imipramina).

Fluoxetina: inhibidor selectiu de la recaptació de la serotonina, incrementen els nivells de les monoamines en l'espai sinàptic.

El feocromocitoma és un tumor de la medul·la suprarenal que es caracteritza per segregar catecolamines. Clínicament, aquests pacients poden ser des d'asimptomàtics fins a presentar importants quadres causats per l'alliberament massiu de catecolamines. Els efectes de les catecolamines seran fonamentalment: hipertensió, sostinguda o paroxismal, ansietat, por de morir, dispnea, taquicàrdia, nàusea, vòmits, pal·lidesa i tremolor. Donat que aquestes crisis poden ser de curta durada, aquest trastorn pot ser confós amb un trastorn d'angoixa. D'altres patologies endocrines poden mostrar una simptomatologia semblant a la crisi d'angoixa com l'hipertiroïdisme o la hipoglucèmia que pot aparèixer en els trastorns diabètics. També s'ha descrit símptomes similars en l'hipoparatiroïdisme i en tractaments amb glucocorticoides.

2.- El feocromocitoma és un excés d'activitat de la medul·la suprarenal. A més d'aquesta patologia, en la glàndula suprarenal podem trobar d'altres que afecten fonamentalment a l'escorça suprarenal. Entre aquestes podem trobar el dèficit d'activitat de l'escorça suprarenal que generalment és de causa primària, és a dir, està produït per una afecció de la glàndula. Aquesta afecció és coneguda amb el nom de malaltia d'Addison. La simptomatologia d'aquest trastorn dependrà de la suma dels efectes dels dèficits de totes les hormones suprarenals. Entre aquests símptomes tindrem poliúria, deshidratació, hipotensió, acidosi, debilitat, hipoglucèmia. En el cas que el trastorn sigui d'origen suprarenal podrem trobar una hiperpigmentació causada per l'augment d'activitat de la hipòfisi per intentar compensar la hipofunció suprarenal. Aquest augment de l'activitat hipofisària produirà un increment de les hormones estimulants dels melanòcits responsables de la pigmentació cutània.

A més dels trastorns per dèficit de la glàndula suprarenal també tenim els trastorns per excés de producció de les hormones de l'escorça suprarenal. En aquest cas la patologia acostuma a estar limitada a un únic tipus d'hormona. Així, tindrem com a patologia principal la síndrome de Cushing que es caracteritza per un excés de producció de glucocorticoides. Aquest excés acostuma a ser produït a la mateixa glàndula, però de vegades pot ser d'origen exogen (tractaments) o bé per un excés d'activitat hipofisària. En aquest darrer cas parlarem de malaltia de Cushing. La simptomatologia que presenten aquests pacients és molt variada amb obesitat central, presència d'estries cutànies, cara de lluna plena, hirsutisme, acne, hipertensió entre d'altres símptomes. A més de la síndrome de Cushing podem trobar d'altres alteracions com l'hiperaldosteronisme o la hiperactivitat androgènica suprarenal. En el primer cas pot ser també d'origen hipofisari o suprarenal, en aquest darrer cas parlarem de Síndrome de Conn. Aquests pacients acostumen a presentar una hipertensió. Pel que fa a la hiperactivitat androgènica, acostumen a mostrar patologia si afecten en etapes primerenques o en dones, ja que la producció d'andrògens per part de la glàndula suprarenal és molt petita comparada amb la que es produeix a nivell testicular.

3.- Donat que el feocromocitoma produeix un increment en els nivells de catecolamines, especialment adrenalina, però també noradrenalina, haurem de veure sobre quin tipus de receptors actuen aquestes hormones. Si utilitzem qualsevol de les webs que ens informen sobre els receptors com la de iuphar o el de sigma. Si mirem la web de iuphar, veurem que en l'apartat de receptors acoblats a proteïna G apareix els adrenoceptors que conté el receptors alfa 1 i 2 i els receptors beta 1, 2 i 3. En el cas del handbook de l'empresa sigma haurem de mirar els receptors de les substàncies no peptídiques. Un cop tenim localitzats els receptors ja sabem que es caracteritzen per estar acoblats a proteïna G. Ara podem continuar avançant i veure quin tipus de molècula efectora emprant aquests receptors.

Pels receptors alfa-1 veiem que el principal mecanisme de transducció serà a través de l'activació de la fosfolipasa C i la producció d'inositol trifosfat i diacilglicerol. En el cas dels receptors alfa 2 es modularà l'activitat de l'enzim adenil ciclasa afectant a la concentració intracel·lular de cAMP. Aquest mateix mecanisme és el que utilitzaran els tres tipus de receptors beta.

4.- A l'anterior qüestió ja hem dit que l'adrenalina actuarà a través de receptors acoblats a proteïna G. És a dir, aquesta substància actuarà sobre un receptor de membrana que es caracteritzarà per tenir 7 espais transmembrana. La unió de l'adrenalina amb aquest receptor implicarà l'activació de la proteïna G que implicarà el trencament en un conjunt format per les cadenes beta-gamma i un altre conjunt format per la cadena alfa i ATP. Aquests conjunts activaran els sistemes efectors, que en el cas dels receptors adrenèrgics poden ser fonamentalment de dos tipus, adenil ciclasa i fosfolipasa C.

En el primer cas, l'activació de l'adenil ciclasa implicarà un increment de l'AMPc en el citoplasma que al seu torn, entre d'altres efectes, pot activar un enzim que es coneix amb el nom de protein-cinasa A. Per la seva banda, l'activació de la fosfolipasa C produirà l'aparició en el citoplasma de dos molècules, l'inositol trifosfat i el diacil glicerol que s'obtenen a partir de la degradació d'un fosfolípid present a la membrana cel·lular. L'inositol trifosfat s'unirà a receptors presents en el reticle endoplasmàtic rugós obrint uns canals a través dels quals sortirà Ca++ cap al citoplasma cel·lular. L'augment de calci intracel·lular podrà activar els mecanismes dependents de calmodulina, entre d'altres. Per la seva banda, l'augment de diacil glicerol permetrà activar el sistema de les protein-cinases C.

La pregunta fa referència explícita a la qüestió de provar un fàrmac en un model animal. Llavors el que primer ens havíem de preguntar és la dosi o rang de dosis a administrar, la via d'administració més adequada i l'interval entre dosis que permeti assolir nivells de fàrmac en l'organisme adequats per avaluar-ne els seus efectes. El tipus d'informació que ens permet optimitzar els tres punts anteriors (dosi, via i interval d'administració) ens la proporcionarà l'avaluació farmacocinètica del fàrmac en qüestió. Els paràmetres farmacocinètics varien de forma important en funció de la via d'administració utilitzada. Per tant, és important tenir present que depenent de la via d'administració (p.e., intravenosa, subcutània, oral) els paràmetres farmacocinètics poden variar de forma significativa. Per tant, els paràmetres farmacocinètics són importants tant per determinar la dosi com el temps al qual la dosi ha de ser administrada mitjançant una via d'administració determinada per tal d'obtenir valors plasmàtics significatius del fàrmac. En aquest cas, la informació que proporciona l'enunciat sobre l'afinitat del fàrmac en receptor D2 ens dóna pistes que la concentració plasmàtica del fàrmac que s'obtingui a una dosificació determinada hauria d'assolir també nivells similars per tal de poder detectar efectes mediats per aquest receptor. Es tracta doncs, en primer lloc, de determinar la dosis i via d'administració que permetin assolir nivells plasmàtics (p.e. Cmax) similars als d'afinitat sobre D2 (5 nM) que sabem te el fàrmac en qüestió. A més a més de la Cmax, altres paràmetres importants de tipus farmacocinètics els quals ens donaran informació respecte a ho anteriorment esmentat (p.e., temps entre administració i prova conductual, interval de dosis, etc.) són el Vd (volum distribució), Tmax (temps per assolir la Cmax), t1/2 (vida mitjana del fàrmac) ) i la biodisponibilitat (F, %), és a dir, la proporció de la quantitat de fàrmac en sèrum en relació a la quantitat administrada d'aquest. Tot plegat ens donaria la informació tant sobre la dosis necessària per assolir determinats nivells plasmàtics com el temps que es tardaria per assolir-los. Aquests paràmetres ens informaran tant de la dosis que haurem d'administrar, la quantitat, la via més idònia i el moment de fer-ho. Esmentar, sinó tots, la major part dels anteriors paràmetres, especificant la informació que ens aportaria cada un d'ells, era necessari per a respondre correctament aquesta pregunta.

Suposa el cas d'un fàrmac que presenta una ED50 de 3,5; 5,2; 4 i 4,5 mgr/kg en les proves d'inducció de catalèpsia; d'inhibició de la hiperactivitat per amfetamines; d'inhibició d'estereotípies induïdes per amfetamina i d'inhibició de la resposta d'evitació condicionada respectivament. A més coneixem que els valors de Ki d'aquest compost són de 150; 140; 3,3; 3,4; 7; 160 i 21 nM per D2; 5-HT1A; 5-HT2A; muscarínic2; α1; α2 i H1 respectivament.

1. Comenta quins serien els principals efectes terapèutics que caldria esperar
2. Comenta quins serien els principals efectes adversos que podríem trobar
3. Aquest compost, presentaria una bona selectivitat en el bloqueig dels receptors D2 del sistema límbic?
4. Tindrà propensió a provocar efectes extrapiramidals?
5. Amb les dades abans esmentades, a quin grup d'antipsicòtics creus que pertanyeria aquest fàrmac?

El primer que podem observar d'aquest fàrmac és que es tracta d'una substància amb una forta afinitat pels receptors 5-HT2A; muscarínic2; α1 i H1, mentre que l'afinitat pel receptor D2 és molt més baixa. Aquestes dades anirien en la línia de pensar que ens podríem trobar amb una substància amb característiques d'antipsicòtic atípic. De fet, si calculem les pKi dels receptors D2 i 5-HT2A per analitzar la ràtio pKi D2/5-HT2A podrem veure que la pKi del receptor D2 és de 6,82 (recordeu pKi = - log Ki; per tant pKi = -log (150*10-9)), mentre que la pKi del receptor 5-HT2A serà de 8,48. Per tant la ràtio serà de 0,8 és a dir, aquesta ràtio aniria a favor del receptor serotoninèrgic i seria indicativa d'un perfil atípic. Per tant ens trobaríem davant d'un antipsicòtic que podria presentar efectivitat terapèutica tant sobre la simptomatologia positiva com sobre la simptomatologia negativa. Aquestes dades també anirien a favor d'una baixa incidència d'efectes extrapiramidals.

No obstant si analitzem les dades provinents dels estudis amb animals, veurem que si comparem l'eficàcia d'aquest fàrmac en models d'efectivitat antipsicòtica amb l'eficàcia en models per induir efectes adversos els resultats anirien en el sentit contrari. En concret, el fàrmac és actiu en les proves d'efectivitat sobre la simptomatologia positiva com la prova d'inhibició de la resposta d'evitació condicionada (ED50 de 4,5 mgr/Kg) i la inhibició de la hiperactivitat induïda per amfetamina (ED50 de 5,2 mgr/Kg). Ambdues respostes mediades bàsicament per un bloqueig del receptor D2 a nivell mesolímbic. Però per un altra banda, el fàrmac també mostra efectivitat, i fins i tot en major grau, sobre proves que avaluen el risc d'efectes adversos tipus EPS, que avaluen el bloqueig inespecífic del D2 (bàsicament en nuclis bassal -estriat-) En concret en les proves d'inhibició d'estereotípies induïdes per amfetamina (ED50 de 4 mgr/Kg) i d'inducció de catalèpsia (3,5 mgr/Kg). Aquest fet, que el fàrmac mostri aparentment més efectivitat en proves que mesuren bloqueig indiscriminat de D2, que reflecteixen risc de causar símptomes de tipus extrapiramidal (ESP), que no pas en aquelles que mesuren efectivitat antipsicòtica aniria justament en sentit oposat a les dades obtingudes abans en el laboratori.

Per tant, estaríem davant d'una substància que d'acord amb les seves dades químiques in vitro pertanyeria al grup d'antipsicòtics atípic, però d'acord amb les dades conductuals in vivo correspondria a un antipsicòtic més típic o neurolèptic.

Finalment, si observem l'afinitat mostrada per aquest fàrmac per receptors com α1 i H1, caldrà pensar que aquest fàrmac podria provocar efectes secundaris com la sedació i somnolència principalment, però sense oblidar possibles efectes cardiovasculars (hipotensió, taquicàrdia, arrítmies). També mostra una bona afinitat pels receptors muscarínics, per tant també podríem esperar l'aparició d'efectes anticolinèrgics.

1.- D'acord amb les gràfiques mostrades en aquest experiment podem veure que s'han utilitzat tres proves animals: (1) Prova de natació forçada; (2) Prova de suspensió per la cua; i (3) Prova del laberint elevat. Les dues primeres proves són àmpliament utilitzades com a models animals de depressió. De fet la prova de suspensió per la cua pot ser considerada una variant per a ratolins de la prova de la natació forçada. En el cas de la prova de natació forçada o de Porsolt es situa a l'animal (rata o ratolí) dins d'un tanc amb aigua i mesurar el temps que l'animal fa cada una de les conductes següents: (i) Fugida: l'animal fa intents d'escapar del tanc, movent vigorosament les quatre extremitats. El temps de fugida es concentra en els primers moments de l'exposició al tanc; (ii) Immobilitat: l'animal roman immòbil, flotant sobre la superfície de l'aigua, fent moviments només per a mantenir-se a la superfície; (iii) Natació suau: l'animal es mou nedant suaument pel tanc.

S'ha interpretat aquesta prova com un model per a avaluar si els animals tendeixen a adoptar estratègies d'afrontament actives o passives davant de situacions sense escapatòria. L'administració aguda o de poques dosis de fàrmacs antidepressius augmenten la latència d'aparició de la conducta d'immobilitat i disminueixen el temps d'immobilitat, i també pot augmentar el temps de fugida o el de natació suau.

En el cas de la prova de suspensió per la cua els ratolins són suspesos per la cua i es comptabilitza el temps d'immobilitat, així com la latència en l'aparició d'aquesta.

Aquestes dues proves poden donar lloc a falsos positius, fet aquest que faria necessària l'aplicació paral·lela de proves d'activitat motriu per descartar aquests falsos positius.

D'altra banda, el laberint elevat en creu (EPM) és una prova utilitzada habitualment com a model d'ansietat basat en l'aversió que mostren els rosegadors (rates i ratolins) als espais oberts en base a que determinades característiques pròpies d'aquesta prova (braços obert i elevats ) generen un estat d'ansietat en animals i, per tant, l'animal tendeix a evitar-los. En l'avaluació farmacològica per fàrmacs amb possibles efectes ansiolítics utilitzant aquesta prova, els paràmetres habitualment utilitzats per a detectar efectes ansiolítics són l'augment del temps i d'entrades en braços oberts. El nombre d'entrades a braços tancats així com el nombre d'entrades en ambdós braços són mesures utilitzades per valorar l'efecte sobre l'activitat general i, per tant, útil per discriminar l'especificitat dels efectes ansiolítics dels fàrmacs que s'avaluen.

2.- Els medicaments que surten a les gràfiques són: Amitriptilina, Imipramina, Fluoxetina, Diazepam, Buspirona i Tiagabina. Els tres primers serien fàrmacs antidepressius. D'aquests, els dos primers pertanyen al grup d'antidepressius tricíclics, que inhibiran la recaptació tant de la serotonina com de la noradrenalina, i en menor proporció de la dopamina. Pel que fa referència a la fluoxetina, aquest seria un inhibidor selectiu de la recaptació de la serotonina. L'efecte d'aquests fàrmacs és incrementar els nivells de les monoamines en l'espai sinàptic.

Pel que fa als altres tres medicaments, són fàrmacs utilitzats en els tractaments dels trastorns d'ansietat. El diazepam és una benzodiazepina que actua facilitant la transmissió GABAèrgica mitjançant una acció sinèrgica post-sinàptica sobre el receptor GABAA, i en concret a través d'una modulació al·lostèrica a través de la seva unió al receptor benzodiazepínic. La buspirona pertany a la família de les azaspirodecanodiones que són agonistes parcials dels receptors 5-HT1A. La tiagabina és una substància que s'ha utilitzat com a antiepilèptic. El seu mecanisme d'acció és inhibir la recaptació del GABA per part del transportador de GABA anomenat GAT-1

3.-

(a) La serotonina. Els tres antidepressius utilitzats actuen inhibint la recaptació de la serotonina, la fluoxetina de manera selectiva, i la imipramina i l'amitriptilina inhibeixen també la recaptació d'altres monoamines. Entre les substàncies utilitzades a l'experiment tenim el diazepam i la tiagabina que actuarien sobre mecanismes GABAèrgics i la buspirona que ho faria sobre la serotonina.

(b) El primer que es pot deduir dels diferents resultats que es mostren graficats en l'enunciat de la pregunta és que els animals que no tenen transportador pel GABA, GAT (-/-), semblen mostrar menors nivells tant de depressió com d'ansietat. A més a més, sembla que aquest animals també mostrarien certa insensibilitat als efectes antidepressius d'alguns del fàrmacs avaluats (p.e., fluoxetina, amitriptalina), o als efectes ansiolítics (p.e., buspirona, diazepam i tiagabina). En el cas de la tiagabina, que aquesta no mostri efectes en animals (-/-) no seria gens sorprenent, ja que aquest fàrmac actua precisament sobre aquest tipus de transportadors. No obstant, en la resta del compostos examinats, probablement aquesta aparent insensibilitat vindria donada per un possible efecte d'emmascarament deguts als baixos nivells basals de depressió y ansietat dels animals (-/-). Per tant, sembla que la falta o la hipofuncionalitat de transportadors pel GABA comportaria una potenciació del sistema GABAèrgic (manifestat per uns menors nivells d'ansietat en el EPM). D'igual manera, i tenint en compte que la interacció entre els sistemes GABAèrgic i sertonèrgic és molt complex, aquesta hiperfuncionalitat GABAèrgica deguda a la manca de transportadors GAT, resultaria de forma indirecta també en una potenciació del sistema serotonèrgic similar a la que causen els inhibidors de la recaptació de la serotonina com la fluoxetina (tal i com es manifesta en els resultats de la proba de suspensió per la cua i de natació forçada).

(c) En el cas de la depressió s'ha postulat l'existència de baixos nivells de monoamines, entre les que es trobaria la serotonina. L'acció dels antidepressius consistiria en revertir aquesta situació. En el cas de l'ansietat s'ha suggerit l'existència d'una relació funcional entre el sistema de neurotransmissió serotoninèrgic i l'ansietat. En concret s'ha postulat accions serotoninèrgiques en amígdala, hipocamp i escorça, entre d'altres estructures, relacionades amb l'ansietat.

(d) El receptor 5-HT1A. En el cas dels inhibidors de la recaptació s'ha postulat que la seva administració crònica produiria una dessensibilització d'aquest receptor. Donat que aquest receptor el trobem com autoreceptor, la dessensibilització donaria lloc a que es produís un increment en la síntesi i secreció de serotonina, i per tant un increment dels nivells de serotonina a l'espai sinàptic. En el cas de l'ansietat, s'ha postulat que l'expressió dels receptors 5-HT1A a l'hipocamp i a l'escorça tindrien un paper ansiolític. L'acció de la buspirona buscaria estimular aquest receptor per tal d'obtenir l'efecte ansiolític