Biología Celular y Molecular: Estructura del Citoesqueleto, Puntos de Control y Uniones Intercelulares

Citoesqueleto y Contracción Muscular

La actina es una proteína del citoesqueleto globular (actina G) que polimeriza formando filamentos de 7 nm de diámetro que constituyen los filamentos delgados. La miosina es una familia de proteínas motoras ATPasas, que forma en el músculo la miosina II, la cual se une a los filamentos de actina y genera fuerza mecánica usando la energía de la hidrólisis de ATP.

Características Moleculares y Estructurales

• Actina G: Monómero globular de 375 aminoácidos que se une a ATP. Se ensambla cabeza-cola formando filamentos helicoidales con polaridad marcada (extremo + rápido, extremo - lento).
• Propiedades de la Actina: Proporciona soporte mecánico, determina la forma celular, participa en el movimiento de membrana, migración y, en el músculo, forma los filamentos delgados que interactúan con la miosina para la contracción.
• Miosina II: Tetrámero de dos cadenas que forman dos cabezas globulares (dominio motor con actividad ATPasa) y una región de cola, permitiendo la formación de filamentos gruesos bipolares. Las cabezas se unen a la actina y realizan cambios dependientes de ATP.
• Función Motora: Utiliza la energía química del ATP en un trabajo mecánico desplazando las cabezas sobre los filamentos de actina, produciendo el deslizamiento de filamentos, la contracción de fibrillas y el transporte de cargas en células no musculares.

Organización del Sarcómero

• Línea Z: Línea de anclaje de filamentos finos, conecta los filamentos de actina de sarcómeros adyacentes.
• Banda I: Región que contiene solo actina.
• Banda A: Región con filamentos gruesos de miosina que se superponen con la actina.
• Banda H: Región central de la banda A que contiene miosina en relajación.
• Línea M: Centro del sarcómero donde se organizan las colas de miosina y proteínas estabilizadoras.
• Filamento fino: Actina F asociada a tropomiosina.
• Filamento gruesos: Miosina II organizada en filamentos bipolares.

Mecanismo de Contracción Muscular

1. Bloqueo: La tropomiosina bloquea el sitio de unión actina-miosina.
2. Señal y liberación de calcio ($Ca^{2+}$): Un estímulo provoca la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico; el $Ca^{2+}$ se une a la troponina C del complejo de troponina.
3. Desbloqueo: La unión del calcio provoca un cambio en la troponina que desplaza a la tropomiosina y expone el sitio de unión.
4. Ciclo de puentes cruzados:
   • La cabeza de miosina unida a ADP y $Pi$ se une al sitio expuesto en la actina formando un puente.
   • La liberación de $Pi$ desencadena el golpe de fuerza, donde la cabeza de miosina cambia de conformación y desplaza el filamento de actina hacia la línea M, liberando ADP.
   • Un nuevo ATP se une a la cabeza de miosina provocando su disociación de la actina.
   • La hidrólisis del ATP por la cabeza de miosina recarga la cabeza en un alto potencial energético para un nuevo ciclo.
5. Resultado macroscópico: Desplazamiento de los filamentos de actina sobre los filamentos de miosina hacia el centro, acortándolo y provocando la contracción muscular sin cambio en la longitud de los filamentos individuales. Las bandas I y H se acortan, mientras que la banda A mantiene su longitud.

Control del Ciclo Celular

Sistema molecular que verifica en momentos clave del ciclo celular que se cumplan las condiciones necesarias para avanzar a la siguiente fase.

Función General y Puntos de Control

Garantiza la integridad del genoma y la correcta preparación celular, deteniendo la progresión ante errores (daño en el ADN, falta de replicación, mala unión de cromosomas) y activando mecanismos de reparación o induciendo la apoptosis.

Principales Puntos de Control (Checkpoints)

• Punto de control G1/S: Evalúa el tamaño celular, disponibilidad de nutrientes, factores de crecimiento y ausencia de daño en el ADN. Si hay errores, bloquea la entrada en fase S y la célula entra en G0 para activar la reparación del ADN o iniciar la apoptosis.
• Punto de control G2/M: Verifica que el ADN esté replicado y sin daños, que existan proteínas y maquinaria necesaria para la mitosis (tubulina) y que se hayan acumulado ciclinas. Ante errores, detiene la entrada en mitosis y activa la reparación del ADN, o la apoptosis si es necesario.
• Control Metafase-Anafase (Checkpoint del huso o M): Verifica que todos los cromosomas estén alineados y el cinetocoro unido a los microtúbulos del huso. Si hay errores, inhibe la activación del complejo que permite la separación de cromátidas hermanas, manteniendo la detención hasta corregirlo; de lo contrario, provoca un arresto prolongado y muerte celular.

Componentes Moleculares Clave

• Ciclinas: Proteínas cuyos niveles fluctúan. Se unen a las Cdk y determinan la especificidad temporal de la señal. Su síntesis y degradación (vía ubiquitina/proteasoma) controlan la activación y desaparición de la actividad cinasa necesaria para pasar de una fase a otra.
• Cinasas dependientes de ciclinas (CDK): Quinasas que, al asociarse a ciclinas, fosforilan dianas clave que impulsan la progresión del ciclo (replicación del ADN, entrada en mitosis). Su actividad se regula por fosforilación activadora/inhibitoria y por inhibidores de CDK (CKI), permitiendo controles finos y puntos de arresto.

Uniones Intercelulares

1. Uniones Estrechas (Oclusivas)

• Componente extracelular: Claudinas, ocludinas y JAMS (dominios que se unen entre células).
• Componente intracelular: Proteínas adaptadoras ZO-1, ZO-2 y ZO-3; anclaje a filamentos de actina.
• Funciones: Sellan el espacio paracelular, regulan la permeabilidad y mantienen la polaridad.

2. Uniones Adherentes

• Componente extracelular: Cadherinas clásicas (unión homofílica dependiente de $Ca^{2+}$).
• Componente intracelular: Betacatenina, p120 catenina, vinculina; asociación con actina F.
• Funciones: Proporcionan cohesión mecánica mediante una red de actina entre células y participan en la señalización que controla la morfogénesis y la organización tisular.

3. Desmosomas

• Componente extracelular: Cadherinas desmosómicas.
• Componente intracelular: Placa citoplasmática con plakofilinas, desmoplaquina; anclaje a queratina (filamentos intermedios).
• Funciones: Confieren resistencia mecánica a tejidos sometidos a tensión al conectar filamentos intermedios de células adyacentes.

4. Uniones en Hendidura (GAP)

• Componente extracelular: Ensamblaje de conexones de ambas membranas que forman un poro intercelular.
• Componente intracelular: Conexinas organizadas en conexones; reguladas por $Ca^{2+}$ y pH; interacción limitada con proteínas citosólicas regulatorias.
• Funciones: Intercambio directo de iones y pequeñas moléculas entre citoplasmas, sincronizando señales eléctricas y metabólicas.

5. Hemidesmosomas

• Componente extracelular: Integrina $\alpha 6 \beta 4$, que une la célula a la laminina de la lámina basal.
• Componente intracelular: Plectina, BP230; anclaje a filamentos intermedios (queratinas).
• Funciones: Anclan el epitelio a la lámina basal, distribuyen la tensión mecánica y mantienen la integridad frente a la fricción y el estiramiento.