El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH): Genes, Moléculas y Presentación Antigénica

Genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)

Existen tres clases principales de genes dentro del CMH:

• Genes de Clase I (CMH-I): Determinan glicoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas. Su función es presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
• Genes de Clase II (CMH-II): Determinan glicoproteínas de membrana que sólo se expresan en células presentadoras de antígeno (CPA), como macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T colaboradores (TH).
• Genes de Clase III (CMH-III): Codifican diversas proteínas relacionadas con el sistema inmune, como componentes del sistema del complemento (C2, C4A, C4B, Factor B) o el factor de necrosis tumoral (TNF), así como otras proteínas no directamente implicadas en la respuesta inmune.

Moléculas del CMH

Moléculas de Clase I

Las moléculas de clase I están compuestas por dos cadenas:

• Una glicoproteína polimórfica denominada cadena α (codificada por genes del CMH).
• Una molécula invariable (no polimórfica) mucho más pequeña denominada microglobulina β2 (codificada por genes de otro cromosoma).

La asociación de ambas cadenas es imprescindible para que las moléculas de clase I se expresen en la superficie de la membrana celular. La molécula de clase I se ancla en la membrana plasmática mediante su segmento hidrofóbico transmembrana y una cola hidrofílica citoplasmática.

Moléculas de Clase II

Las moléculas de clase II son también glicoproteínas unidas a la membrana, con dominios externos, un segmento transmembrana y un segmento de anclaje citoplasmático. Su función principal es presentar antígenos procesados por las CPA a los linfocitos TH.

Las moléculas de clase II están compuestas por dos cadenas polipeptídicas diferentes denominadas cadena α y cadena β (ambas codificadas por genes del CMH). Cada una de ellas contiene dos dominios externos: α1, α2 y β1, β2. El dominio distal de la molécula de clase II del CMH está compuesto por los dominios α1 y β1, que forman una hendidura de unión al antígeno.

Moléculas de Clase III

Las moléculas codificadas por los genes de clase III incluyen varios componentes del complemento (C2, C4A, C4B y factor B) y los factores de necrosis tumoral TNF-α y TNF-β. A diferencia de las moléculas de clase I y II, éstas no son proteínas de membrana y no juegan ningún papel directo en la presentación de antígeno. Se especula que la asociación genética de algunos alelos del CMH con ciertas enfermedades puede, en algunos casos, reflejar desórdenes en la regulación de la región de clase III.

CMH y Presentación de Antígeno

Para que una proteína extraña sea reconocida por un linfocito T, debe ser degradada en péptidos pequeños que luego tienen que formar complejos con moléculas de clase I y/o II del CMH. Esta transformación de las proteínas en péptidos asociados al CMH se denomina “procesamiento antigénico”.

El que un antígeno sea procesado y presentado junto a una molécula de clase I o una molécula de clase II está determinado por la ruta por la que el antígeno penetra en la célula. Por lo tanto, podemos distinguir entre:

• Antígeno endógeno: Generalmente procesado y presentado por moléculas de CMH de Clase I.
• Antígeno exógeno: Generalmente procesado y presentado por moléculas de CMH de Clase II (en CPA).

La unión de un péptido a la hendidura de una molécula del CMH carece de la alta especificidad de la unión antígeno-anticuerpo. Una molécula dada del CMH puede unirse selectivamente a una variedad de péptidos diferentes, siempre que compartan ciertas características estructurales (motivos de unión).

Como otras proteínas de membrana y secretadas, las moléculas del CMH se sintetizan en polisomas asociados al Retículo Endoplásmico Rugoso (RER). Las moléculas de clase I se unen a los péptidos antigénicos en el RER, mientras que las de clase II adquieren su carga peptídica en compartimentos endosomales/lisosomales posteriores.