Alzheimer y Parkinson: causas, síntomas y tratamiento farmacológico

Alzheimer

El Alzheimer es la primera enfermedad neurodegenerativa y tiene tres procesos principales en su patogenia:

• Formación de placas seniles: deposición de péptido β-amiloide.
• Se produce la formación de anillos neurofibrilares por la fosforilación de la proteína τ. Estos dos hechos suponen la lesión específica de la enfermedad.
• Alteración de neurotransmisores: hay una hipofunción colinérgica y una hiperfunción glutaminérgica.
• Apoptosis: es la muerte celular programada. Hay una muerte y pérdida de neuronas. En el Alzheimer hay una hiperactividad del glutamato y se produce un desplazamiento del ion magnesio. Como hay tanta cantidad de neurotransmisor, en lugar de entrar de forma voltaje dependiente, hay una entrada masiva de Ca²⁺, que es la que va a producir la apoptosis de la neurona y, con ella, la pérdida de propiedades cognitivas. La proteína β-amiloide de las células gliales impide la recaptación de glutamato, aumentando la cantidad de glutamato en el espacio sináptico.

En esta enfermedad hay una predisposición genética. Hay factores ambientales que son los que provocan los síntomas del Alzheimer. Se piensa que no es una enfermedad hereditaria como tal. Hay componentes que pueden ser genéticos, pero lo normal es que sea esporádico. Se habla de componentes sociales, zonas en la que habitan, alimentos, toxicidad en minerales, pesticidas con cobre que llega rápidamente al cerebro.

Síntomas del Alzheimer

• Pérdida de memoria y amnesia retrógrada. En los estadios iniciales afecta a la memoria reciente y en fases avanzadas, amnesia retrógrada progresiva.
• En la fase final hay desorientación en el tiempo, en el espacio y también de la propia persona.
• Suele haber depresión y en muchos casos suele haber síntomas psicóticos, con agresividad y alucinaciones.
• Es un tipo de demencia.

Tratamiento del Alzheimer

Todos los fármacos que se usan para aumentar la síntesis o liberación de acetilcolina (ACh) no han sido eficaces. Solo tenemos fármacos que inhiban su metabolismo.

El tratamiento se basa en modificar la neurotransmisión colinérgica fundamentalmente. Los fármacos que se utilizan son:

• Inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa:
  • Tacrina (retirado)
  • Donepezilo
  • Rivastigmina
• Moduladores nicotínicos + inhibidores de la acetilcolinesterasa: se favorece la síntesis y liberación de dopamina, se incrementa la actividad dopaminérgica.
  • Galantamina

Surgen como comprimidos, pero cada vez hay más formas: flash, parches, liberación controlada.

Parkinson

El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa. Es un proceso crónico y progresivo provocado por la degeneración neuronal.

• Alteración progresiva del movimiento que se genera en el SNC, fundamentalmente en los ganglios basales y sustancia negra (muy rica en neuronas dopaminérgicas, está dentro del sistema nervioso extrapiramidal, controla los movimientos involuntarios), lo que conlleva una disminución de los niveles de dopamina (DA), causando alteraciones cognitivas y motoras.
• Segunda enfermedad degenerativa más común, después del Alzheimer.

Síntomas del Parkinson

• Temblor en los dedos de la mano y pies
• Rigidez de los movimientos voluntarios
• Hipocinesia/discinesia/acinesia o bradicinesia
• Pérdida de los reflejos posturales
• Demencia
• Trastorno del habla, deglución
• Efectos colinérgicos (hiperhidrosis: excesiva sudoración; sialorrea: excesiva saliva)

Vías afectadas en el Parkinson

• Vía nigroestriada: relacionada con la actividad motora.
  • ↓DA: movimientos hipocinéticos (bradicinesia) (movimientos extrapiramidales, involuntarios)
  • ↑DA: movimientos hipercinéticos (discinesias)
• Vía mesolímbica y mesocortical: relacionada con las emociones y síntomas psicóticos.
• Zona quimiorreceptora del área postrema o gatillo:
  • ↓DA: antieméticos
  • ↑DA: náuseas, vómitos

Tratamiento del Parkinson

El objetivo es tratar de que la persona tenga más tiempo independencia para controlar los síntomas el mayor tiempo posible. Es una enfermedad progresiva, por lo que ningún fármaco va a impedir que la enfermedad progrese. En un estado avanzado, el objetivo es controlar los efectos adversos que tiene la medicación. No hay ningún fármaco capaz de detener el proceso.

Si hay una ↓DA, se aumenta con sustancias dopaminérgicas:

• L-Dopa, agonistas DA (bromocriptina…)
• Inhibidores de la MAOb (selegilina, rasagilina)
• Inhibidores de la COMT (entacapona, tolcapona)
• Fármaco antivírico con muchos mecanismos: inhibe el metabolismo de DA, inhibe la recaptación de DA, potencia interacciones… No se utiliza mucho (amantadina)
• Anticolinérgicos de acción central (biperideno, trihexifenidilo…) para disminuir la ACh.

Fármacos para el tratamiento del Parkinson

L-Dopa

Fármaco muy efectivo que mejora la rigidez de los movimientos (puede realizar movimientos voluntarios) y mejora la bradicinesia. Se mejoran los temblores, pero en menor medida.

Efectos adversos de la L-Dopa

• Biodisponibilidad complicada
• Náuseas y vómitos
• Alteraciones neuroendocrinas: aumento de la hormona del crecimiento
• Efectos periféricos: hipotensión postural
• Alteraciones psiquiátricas: alucinaciones, trastornos del sueño, cognitivas, cuadros psicóticos
• Aparición de disquinesias (movimientos extrapiramidales)
• Si se administran neurolépticos, están contraindicados; en todo caso, administrar los atípicos que tiene menos efectos sobre receptores extrapiramidales.
• Efectos adversos tras 3-4 años (alteraciones crónicas, son las más invalidantes): trastornos motores (aparecen movimientos coreiformes: hipercinéticos involuntarios como los tics, muecas, tortícolis… También en brazos, tronco, piernas dependiendo de la evolución de la enfermedad) y fluctuaciones motoras discapacitantes:
  • Fenómenos wearing off: antes de que cumpla el tiempo de acción del fármaco, se manifiestan otra vez los síntomas del Parkinson, hay una pérdida de eficacia. Para evitarlo se puede aumentar la dosis o administrarla antes de lo que corresponde, pero el problema es que se aumentan los efectos adversos y aparecen bradicinesias.
  • Fenómenos on-off: no se llega al final de la dosis para que se manifiesten los síntomas; de repente, o bien al inicio, al final o a la mitad, se produce un empeoramiento y de repente vuelve a mejorar. Deberían estar sin síntomas. Aquí también se puede aumentar la dosis, pero aparece el mismo problema.

El paciente tiene que estar tratado a pesar de todo porque si no se muere a los 6-7 años (por la rigidez se tiene que quedar en cama). Los fármacos retrasan la degeneración, pero aparecen estos efectos adversos.

Selegilina (IMAOb)

• Mejora la rigidez y los reflejos.
• Eficacia desaparece alrededor de 1-2 años (incapacitante).
• Da lugar en su metabolización a un derivado anfetamínico que produce insomnio, por eso la dosis no debe administrase por la tarde porque si no es más difícil que duerman.
• Como es un IMAO puede interaccionar con fármacos que actúen de la misma manera: IMAOa (adrenérgicos indirectos) y por tanto producir crisis hipertensivas; con sustancias que aumenten la serotonina (inhibidores de la metabolización de monoaminas); ISRS o tricíclicos que aumentan la serotonina, puede aparecer el síndrome serotoninérgico.

Rasagilina (IMAOb)

• Ventaja: mayor potencia (administración una vez al día).
• No provoca insomnio (no es derivado anfetamínico).
• Antioxidante.

Entacapona (ICOMT)

• Solo periférica.
• Semivida más corta.

Tolcapona (ICOMT)

• Periférica y cerebral.
• Mayor semivida.
• Ventaja: asociación con la L-Dopa para que tenga una semivida más larga y hace que no se produzcan tantas fluctuaciones motoras y tantos efectos adversos: se reducen las fluctuaciones motoras porque se aumenta más la concentración de DA, por lo que se producen diarreas, náuseas.
• Característica la coloración rojiza de la orina.
• Produce hepatotoxicidad, aunque es muy leve y se recomienda que lleven controles hepáticos.

Agonistas DA ergóticos (bromocriptina, pergolida, lisurida, cabergolina)

Indicación: La L-Dopa no debe administrarse desde el principio, se debe empezar con otros fármacos que no tengan tantas fluctuaciones como los agonistas DA: derivados ergóticos, aumenta la acción de la DA sobre el receptor dopaminérgico, necesitan que exista DA. Se utilizan o bien al principio del tratamiento o asociados a la L-Dopa.

Como son fármacos que reducen la liberación de prolactina, están indicados para tratamiento de supresión de prolactina (pergolida o cabergolina), hiperprolactinemia, ginecomastia, disminución de la lactancia, galactorrea (todos excepto pergolina).

Mecanismo: Estos fármacos no son específicos y actúan sobre los diferentes receptores de DA (D1, familia D2: D2, D3, D4) y también actúan sobre otros que dan lugar a efectos adversos: receptores de serotonina (5HT-1B y 2B).

Efectos adversos: Tienen efectos parecidos porque actúan aumentando la DA: vía nigro-estriada mejora movimiento, rigidez, bradicinesia. Eje hipotálamo-hipofisario: reduce la liberación de prolactina; efectos mentales y efectos periféricos (náuseas, hipotensión postural). Hay más efectos periféricos que en la L-Dopa.

O se administra L-Dopa desde el principio y empiezan a aparecer efectos adversos o empezamos con otros fármacos que no lo produzcan tantas reacciones adversas hasta que dejen de tener efecto y damos L-dopa y aparecen menos reacciones adversas.

Agonistas DA no ergóticos (pramipexol, ropinirol, rotigotina)

Ventaja: la semivida de eliminación es mucho más larga (una vez al día).

Mecanismo: Agonistas de receptores D2 (selectivos, no fibrosis) aunque unos actúan más sobre D2 y otros sobre D3. Se administran al principio del tratamiento o asociados a la L-Dopa.

Efectos adversos: efectos agudos (náuseas, sueño, pero tampoco fluctuaciones motoras). Antiparkinsonianos e inhiben el estrés oxidativo, es decir, fármacos neuroprotectores.

Indicaciones: Ropinirol: síndrome de las piernas inquietas que también es debido a déficit de DA. Rotigotina puede producir ataques de sueño. Ventaja: administración transdérmica que evita la deglución que es difícil en Parkinson. Estos se pueden administrar solos, lo único que se necesita es que exista DA.

Administración de anticolinérgicos (trihexifenidilo, biperidilo, prociclidina)

• Mejoran síntomas como rigidez y temblor.
• Mejoran menos los reflejos posturales y bradicinesia.
• Efectos periféricos y efectos centrales.
• Indicado donde el temblor da síntomas discapacitantes o en pacientes jóvenes.
• Utilidad en parkinsonismo inducido por antipsicóticos.
• Mecanismo: No solo aumentan la acetilcolina, sino que tiene mecanismos como bloquear el transportador presináptico, es decir, inhiben la recaptación de DA, es decir, aumenta la DA. Bloquean receptores NMDA. El bloqueo de los receptores mejora la sintomatología.