Estrés celular, respuesta a proteínas mal plegadas y mecanismos del envejecimiento
Estrés celular y respuestas adaptativas
El estrés celular activa diversas respuestas moleculares orientadas a reparar los daños, plegar nuevas proteínas e inhibir la apoptosis. Estos procesos requieren grandes cantidades de ATP.
Gen p53
El gen p53 puede decidir entre detener o continuar el ciclo celular, dependiendo de la gravedad del daño:
- Daño leve: activa la reparación.
- Daño grave: induce senescencia o apoptosis.
Respuesta a proteínas mal plegadas (UPR)
La UPR se activa por la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático (RE):
- PERK: inhibe la traducción global y activa ATF4, que regula genes antioxidantes y de autofagia.
- IRE1: induce genes de control de calidad y chaperonas.
- ATF6: viaja al aparato de Golgi, donde se corta y sus fragmentos activan genes de plegamiento.
- ERAD: elimina las proteínas mal plegadas, que son enviadas al citosol para su degradación.
Si el estrés no se resuelve, la UPR desencadena apoptosis.
UPR mitocondrial (UPRmt)
Se produce ante proteínas mal plegadas en la mitocondria, y es detectada por el sensor ATF5. Si no se logra el equilibrio, la célula puede activar la mitofagia o la apoptosis.
Especies reactivas de oxígeno (ROS)
Los ROS son elementos peligrosos que pueden causar daños, pero también pueden ser beneficiosos en determinadas concentraciones. Se generan en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. La célula los contrarresta mediante antioxidantes.
Patógenos y respuesta integrada al estrés (ISR)
La respuesta integrada al estrés (ISR) involucra a ATF4, que induce supervivencia, y a CHOP y XIAP, que promueven la apoptosis.
Hormesis y autofagia
La hormesis describe cómo un estrés leve puede beneficiar a la célula. La autofagia se activa por estrés para favorecer la supervivencia: degrada los propios componentes celulares y, si el estrés persiste, la célula puede pasar de la hormesis a la muerte. mTORC1 inhibe la autofagia, mientras que beclina la activa.
Envejecimiento
El envejecimiento se explica por la selección de senescencia, la pleiotropía y la teoría del soma desechable. Sus mecanismos principales son:
- Inestabilidad genómica: acumulación de daños en el ADN. Las laminopatías, defectos en la lámina nuclear, aceleran el envejecimiento.
- Acortamiento de telómeros: en las células somáticas, sin telomerasa, los telómeros se acortan. Un acortamiento moderado previene la proliferación tumoral, pero favorece el envejecimiento.
- Alteraciones epigenéticas: las sirtuinas protegen la estabilidad epigenética; sus alteraciones promueven el envejecimiento.
- Pérdida de proteostasis: disminuye la capacidad de reparar proteínas y se acumulan agregados proteicos, relacionados con el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.
- Disminución de la macroautofagia: menor eliminación de componentes dañados y envejecimiento acelerado.
- Desregulación de nutrientes: la restricción calórica alarga la vida, la inhibición de mTOR aumenta la longevidad, y las señales anabólicas favorecen el envejecimiento.
- Disfunción mitocondrial: disminuye el ATP y aumenta los ROS.
- Senescencia celular: aumenta el número de células senescentes, que generan inflamación y deterioro tisular.
- Agotamiento de células madre: se acumulan más daños y se acelera el envejecimiento.
- Deterioro de la comunicación intercelular: alteraciones en las señales que afectan a la coordinación tisular.
- Inflamación crónica: aumenta la inflamación y disminuye la eliminación de células dañadas, favoreciendo el envejecimiento.
- Disbiosis: pérdida de diversidad microbiana.
Clasificación de los mecanismos
- Primarios (siempre negativos): daños en el ADN mitocondrial y nuclear, acortamiento de telómeros, cambios epigenéticos y pérdida de proteostasis.
- Antagonistas (efectos opuestos según la intensidad, pueden ser protectores o acelerar el envejecimiento): senescencia, ROS y sensor de nutrientes.
- Integrativos (afectan la integridad y función de los tejidos): agotamiento de células madre, alteraciones en la comunicación celular e inflamación.