Farmacocinética: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción de Fármacos

Liberación

Liberación: cese del fármaco de la forma farmacéutica que lo vehiculiza...

Disgregación: mecanismo propio de los fármacos sólidos, no limitante; solo algunos fármacos muy solubles y de rápida absorción.

Velocidad de disolución: fase limitante de la absorción o de la biodisponibilidad. Los estudios de disolución obtienen perfiles con la cinética de liberación.

Líquidas (emulsión y suspensión deben disolverse).

Difusión: predomina en formas semisólidas y sólidas como supositorios y óvulos, y en liberación modificada (parches transdermicos).

Excreción

Es más fácil la excreción de los compuestos polares.

• Pulmonar: fármacos gaseosos, halogenados o excretados por las glándulas bronquiales.
• Henderson-Hasselbalch: ácido débil (A⁻/HA): 10^(pH-pKa). Base débil (BOH/B⁺): 10^(pKa-pH).
• Aclaramiento aumentado en orina ácida (bases débiles): anfetamina, codeína, morfina, procaína, quinina, nicotina, meperidina, imipramina.
• Aclaramiento aumentado en orina básica (ácidos débiles): AAS, ácido nalidíxico, ácido salicílico, sulfonamidas, nitrofurantoína, barbitúricos.

Creatinina

• Creatinina sérica: valora y relaciona la producción con su eliminación. No es fiable, ya que ambos parámetros pueden estar disminuidos, dando un valor aparentemente correcto con función renal disminuida.
• Creatinina en orina: es mejor para valorar la función renal; más fiable pero menos exacta.

Excreción renal

1. Filtración glomerular: por diferencia pasiva (tamaño de partícula); filtra fármaco libre y metabolitos, no unidos a proteínas plasmáticas. Su velocidad depende del flujo y la concentración.
2. Reabsorción tubular: difusión pasiva y transporte mediado. La difusión pasiva depende del grado de ionización y del coeficiente de reparto. Se reabsorbe lo no ionizado y lipófilo; lo demás se excreta.
3. Excreción tubular: transporte activo (polares o de gran tamaño); algunos unidos a proteínas.

Para aumentar la excreción renal: variar el pKa del fármaco o el pH urinario (más ácida), o usar antagonistas de la secreción tubular.

Otras vías de excreción

• Biliar: excreción por transporte activo. Presenta especificidad y saturabilidad. Masa molecular >300 (conjugación de Fase II); las de menor masa se eliminan por vía renal. Sustancias poco lipófilas y de gran tamaño tienen mayor afinidad; sustancias no ionizadas con grupos hidrófilos o lipófilos. Fármacos colerréticos o dieta.
• Salival: difusión pasiva (pKa, solubilidad, fracción libre en plasma) y transporte activo.
• Pulmonar: difusión pasiva.
• Láctea: difusión pasiva y transporte activo (pKa, concentración en sangre materna, diferencia de pH plasma-leche: la leche es ácida, lo que aumenta la excreción de bases débiles).

Biodisponibilidad (BD)

• Magnitud: AUC/dosis × 100.
• Velocidad: Cmáx/tmáx; muy compleja.

Factores que influyen en la biodisponibilidad

• Propiedades fisicoquímicas del fármaco (tamaño de partícula, coeficiente de reparto, pKa, solubilidad, polimorfismo).
• Propiedades galénico-farmacológicas (formulación, tecnología).
• Propiedades fisiológicas y patológicas.

Absoluta: se compara el AUC con la vía i.v.
Relativa: se compara con otra vía.
Índice terapéutico: CMT/CME.

Métodos in vivo de biodisponibilidad

Permiten demostrar el efecto clínico, pero presentan mucha variabilidad, son caros y largos. Se controlan cambios fisiológicos, interacciones farmacológicas y dieta. Se analiza el perfil farmacocinético:

• En sangre: relación directa con el plasma y con la biofase.
• En orina: asume que la cantidad excretada es proporcional a la concentración plasmática total; solo se valora en la vía de excreción renal.
• Dosis múltiples: el AUC durante el intervalo de dosificación es igual al AUC total de dosis única.

Ventajas de dosis múltiples: no es necesario extrapolar, evita la acumulación, refleja la manera real de uso clínico del fármaco, facilita la determinación cuantitativa (los niveles suelen ser mayores), permite estudiar la farmacocinética saturable y es más fácil de observar.

Inconvenientes: más tiempo, mayor dificultad y coste, problemas de cumplimiento y mayor posibilidad de reacciones adversas.

Métodos in vitro

In vitro: establece la relación entre propiedades fisicoquímicas del fármaco, la forma de dosificación y la biodisponibilidad. No reproduce condiciones fisiológicas reales. Incluye los test de disolución y desintegración.

Objetivos del estudio de bioequivalencia

• Determinación de la biodisponibilidad como propiedad intrínseca.
• Biodisponibilidad de una forma farmacéutica concreta.
• Comparación de biodisponibilidades (diferencias de formulación, fabricación, correlación in vitro-in vivo, biodisponibilidad con diferentes dosis o formas, interacción con alimentos).

Ensayos de bioequivalencia: se realizan para sustituir un medicamento terapéutico. Comprueban la similitud entre alternativas farmacéuticas (mismo principio activo, dosis y vía pero distinta forma) y equivalentes farmacéuticos (mismo principio activo, dosis y forma pero distinto proceso de fabricación o excipientes).

Se consideran bioequivalentes cuando, tras la administración, la biodisponibilidad en magnitud y velocidad es esencialmente la misma, a igualdad de dosis y forma farmacéutica.

Tener en cuenta: uso, toxicidad, seguridad y eficacia.

Eje cronológico genérico

Hasta 8 años de protección de datos y comercialización del producto de referencia o innovador (tras los cuales ya se podrá solicitar el registro del producto genérico). Hasta los 10 años el genérico no podrá comercializarse. Si durante los 8 años el medicamento de referencia ha conseguido la autorización de una nueva indicación, el periodo de exclusividad de comercialización se amplía hasta los 11 años.

Factores que influyen en la velocidad de disolución y modifican la liberación y la absorción

Propiedades fisicoquímicas del fármaco:

• Solubilidad: afecta a la velocidad de disolución (formación de sales y pH ↑, polimorfismo, solvatación (anhidras ↑), complejos (varían la velocidad) y eutécticos (fusión sustrato-fármaco y enfriamiento para originar una mezcla con punto de fusión inferior, aumenta la solubilidad)).
• Área superficial: tamaño de partícula y dispersión sólida.

Factores galénico-farmacéuticos: dependen de la formulación (excipientes), la fabricación (compresión: densidad, dureza, porosidad; método de granulación) y la reposición (humedad).

Excipientes

Dan distintos perfiles de disolución:

• Diluyente: mejora la humectación, incrementando el área superficial y la velocidad de disolución.
• Desintegrante: facilita la desagregación; al disminuir el tamaño de partícula aumenta la velocidad de disolución.
• Aglutinantes: aportan cohesión; aumentan el tiempo de desagregación y disminuyen la velocidad de disolución.
• Lubricante: disminuye la fricción con el medio; los hidrófobos aumentan la desintegración y la velocidad de disolución.
• Surfactante o tensioactivo: disminuye la tensión superficial, aumenta el área de contacto y la humectación; mayor velocidad de disolución.
• Colorante: puede dar problemas de interacción y estabilidad; efecto de solubilidad en determinados polímeros.
• Polímeros de recubrimiento: varían la desintegración y la disolución del recubrimiento.

Limitaciones de las formas tradicionales

1. Fluctuaciones de los niveles plasmáticos entre intervalos de dosificación, con posibles concentraciones fuera del margen (tóxicas o no terapéuticas).
2. Concentración inmediata terapéutica obtenible o no.
3. Semivida corta → necesidad de redosificar → más errores.

Formas de liberación modificada

• Retardada: el fármaco no se libera de inmediato sino más tarde; puede necesitarse un aumento de dosis de choque.
• Acción repetida: libera varias dosis.
• Prolongadas: absorción más prolongada por liberación más lenta; inicio de efecto tardío (Cmáx).
• Sostenida: liberación inicial con concentración terapéutica, luego gradual.
• Extendida (LE): liberan el fármaco lentamente; efecto más prolongado.
• Controlada (LC): liberación a velocidad constante; concentración plasmática constante durante más tiempo.
• Modificada: liberar el fármaco en el lugar y momento para un efecto terapéutico concreto.

Ventajas de las formas modificadas

• Mejor control de la concentración.
• Más útiles en enfermedades crónicas que necesitan niveles terapéuticos constantes.
• Buenas para durar toda la noche.
• Reducen efectos negativos por fluctuaciones y por liberación rápida.
• Reducen la cantidad total administrada y la dosis.
• Reducción de costes.
• Mejoran el cumplimiento del tratamiento.
• Permiten tratar con fármacos de semivida corta.
• Eluden limitaciones fisiológicas y fisicoquímicas (pH, motilidad).

Limitaciones: el efecto está limitado por la velocidad de tránsito; posible obstrucción en algún punto (al tratarse de unidades); no todos los fármacos pueden usarse con estas formas, como los fármacos con escaso margen terapéutico.

Mecanismos que limitan la liberación modificada

Velocidad de disolución y difusión.

Formas de liberación modificada

1. Sistema monolítico o de matriz:
   • Coloide hidrófilo: partículas de fármaco dispersas en una matriz soluble que se va liberando al disolverse o hincharse y disolverse.
   • Matriz lipídica o polímero insoluble: partículas de fármaco dispersas en una matriz insoluble, por donde entra el solvente del medio para disolver y arrastrar el fármaco.
2. Sistema reservorio o membrana: la membrana se vuelve permeable y por ella difunde el fármaco. Se diferencia de la matriz en que la membrana es todo el sistema.
   • Unidad simple: núcleos de fármaco que no se desintegran; se disuelven cuando el solvente penetra la membrana.
   • Multiunidad: esferas con membrana (que se vuelve permeable) dentro de cápsulas de gelatina o tabletas.
3. Bomba osmótica: la forma farmacéutica tiene una membrana semipermeable que deja entrar agua. El fármaco, en el núcleo, con recubrimiento hidrosoluble, se disuelve. El resto del interior es material osmótico que se hincha y empuja el fármaco disuelto a través de un poro hidrostático láser.
4. Zonas concretas del tubo digestivo: sistemas de retención gástrica y administración colónica.

Mecanismos de absorción

1. Difusión pasiva:
   • Membrana lipídica: lipófila o apolar. La mayoría de los fármacos (bases y ácidos débiles) solo se ionizan parcialmente. Sigue la ley de Fick (gradiente de concentración).
   • Poros: en la membrana lipídica; saturable (número y tamaño); estructuras móviles que actúan como tamiz; las formas ionizadas penetran menos.
   • Paracelular: uniones estrechas, adherentes, desmosomas, comunicantes (GAP), hemidesmosomas. Depende del tejido. Solo pasan por resistencia las moléculas de bajo peso molecular, como iones.
2. Transporte mediado: para fármacos polares o grandes que no pueden pasar por difusión pasiva, aunque también hay fármacos que se absorben por ambos tipos. Mediado por proteínas integrales, selectivas y saturables. Ecuación de Michaelis-Menten.
   • Activo: en contra del gradiente, requiere ATP; importante en la vía oral.
   • Facilitada: a favor del gradiente, sin ATP; menor absorción de fármacos; más vitaminas.
3. Pares iónicos: electrolitos fuertes o ionizados (ácidos y bases fuertes) forman complejos de carga nula que se absorben por difusión pasiva. La mucina compleja a los electrolitos positivos.
4. Pinocitosis: grandes moléculas como proteínas (intestino grueso).

General por zonas:

• Vía IM o SC: difusión pasiva por poros.
• Mucosa gástrica: difusión pasiva y transporte activo.
• Intestino delgado: todos los mecanismos.
• Intestino grueso: difusión pasiva y pinocitosis.
• Resto de mucosas y piel: difusión pasiva.

Factores fisicoquímicos que afectan a la absorción

Solubilidad, área, concentración, flujo, velocidad de disolución, excipientes, ionización y lipofilia.

Coeficiente de reparto: distribución de una sustancia entre dos fases inmiscibles por diferencia de polaridad. Se usa el octanol porque sus propiedades son similares a la membrana lipídica (octanol/agua). Los fármacos hidrófilos se disuelven en el medio; los lipófilos, en la membrana.

Lipofilia: depende de la influencia de los sustituyentes.

Fracción no ionizada: ácido: F = 1 + 10^(pH-pKa); base: F = 1 + 10^(pKa-pH).

Teoría del pH-reparto: solo se absorbe la forma no ionizada y liposoluble; la velocidad de absorción es proporcional al coeficiente de reparto. Según esta teoría, los ácidos y bases fuertes no se absorberían.

Limitaciones: no consideran la difusión por poros (iones) ni los pares iónicos (complejos de ácidos y bases fuertes). No es cierto que los ácidos no se absorban en el estómago, ya que el intestino delgado tiene mayor superficie.

Vías de administración

Vía intravascular (venosa, arterial y cardíaca)

• Perfusión i.v.: para fármacos con poco margen terapéutico o semivida corta. Venas basílica media, cefálica mediana o fosa antecubital, antebraquial.
• i.v. central: la más rápida; aumenta la velocidad de metabolización; vena cava mediante catéter para efectos sistémicos rápidos. Para nutrición parenteral (osmolaridad superior a 700), pérdida de presión venosa, imposibilidad de vías periféricas o tratamiento de más de 72 horas. Solo solución acuosa.
• Intraarterial: para focalizar la distribución y acción del fármaco. Rayos X o perfusión antineoplásica.

Vía extravascular

• Intramuscular: absorción más rápida; mayor volumen; solución oleosa o suspensión.
• Subcutánea: en tejido conectivo laxo y adiposo bajo la piel; formas sólidas; el ácido hialurónico tiene menor velocidad de disolución por su viscosidad; el colágeno es inhibido por la hialuronidasa.
• Intradérmica: alergias, velocidad de absorción lenta, inmunoterapia, pequeños volúmenes.
• Intraraquídea y epidural: anestesia y tratamiento del dolor; bloqueo; administración de corticoides.
• Intraósea: cavidad medular hacia la sangre.
• Intrapleural: neumotórax, infecciones.
• Intraperitoneal: efecto de primer paso.

Absorción parenteral

Por difusión pasiva, poros y paracelular.

• pH inyectable: no es igual al fisiológico, por problemas de solubilidad o estabilidad.
• Osmolaridad: las soluciones hiperosmóticas se diluyen rápidamente. Las hipertónicas no se administran por vía muscular ni subcutánea.

Tipos de formas parenterales de liberación retardada

Según la técnica para liberación controlada: uso de vehículo viscoso, suspensión tixotrópica, preparación poco soluble, microcápsulas o esferas, vehículos no hidrosolubles, forma farmacéutica sólida (implante).

Según el mecanismo de liberación:

• Dependen de la disolución (polimorfos, microcristales con velocidad de disolución más lenta, preparados de escasa hidrosolubilidad).
• Dependen de la difusión (membrana permeable, matriz y biodegradable).
• Dependen del reparto (liposoluble forma un almacén; no soluble en el medio).
• Dependen de la adsorción (sustancias adsorbentes).
• Ósmosis.

Factores que afectan a la absorción gastrointestinal

Fisiológicos

1. Características del contenido intestinal:
   • Viscosidad: una mayor viscosidad disminuye la velocidad de disolución y, por tanto, la absorción.
   • Volumen de líquido: disminuye la viscosidad y facilita la disolución, aumentando la velocidad de disolución.
   • pH: influye en la ionización, la velocidad de disolución, la degradación presistémica, la liberación de profármacos o de formas modificadas en zonas determinadas, y en la desagregación.
   • Sales biliares: tensioactivos emulsionantes; aumentan la superficie de contacto por formación de micelas y aumentan la humectación, lo que incrementa la velocidad de disolución. También forman complejos insolubles.
   • Mucina: protectora; forma complejos irreversibles con el fármaco; forma pares iónicos que facilitan la absorción de electrolitos fuertes.
   • Flora intestinal: metabolismo; más activa en la zona distal del intestino.
2. Vaciado gástrico: depende del volumen ingerido, la composición de la dieta y la consistencia del contenido. Los fármacos colinérgicos y simpaticolíticos lo estimulan; los anticolinérgicos y adrenérgicos no.
3. Motilidad intestinal: movimientos del intestino (dependen del volumen, la viscosidad y la composición de la dieta), motilidad y tránsito del intestino grueso (mayor tiempo).
4. Flujo sanguíneo.
5. Efecto de primer paso.

Fisicoquímicos

Solubilidad del fármaco y forma, lipofilia, pKa y tamaño de partícula.

Galénicos

Tipo de forma farmacéutica, excipientes y fabricación.

Causas de las ventanas de absorción

Zonas de pH favorable, disolución facilitada (sales biliares), zonas de transporte activo.

Absorción rectal

Por difusión pasiva.

Absorción transdérmica

Por difusión pasiva. Una mayor hidratación del estrato córneo o una mayor lipofilia del fármaco aumentan la absorción.

Capas de la epidermis: estrato córneo, lúcido, granuloso, espinoso y basal.

Factores que afectan a la absorción transdérmica:

• Biológicos: edad, zona de aplicación, estado de la piel, hidratación del estrato córneo, oclusión.
• Fisicoquímicos: concentración del fármaco, peso molecular, polimorfismo, coeficiente de reparto (un equilibrio mejor), vehículo.

Ventajas: evita la degradación gástrica, prácticamente evita el efecto de primer paso, útil en fármacos de margen terapéutico estrecho, menos efectos tóxicos por fluctuación, permite interrumpir el tratamiento de inmediato, aumenta el cumplimiento y permite mantener niveles.

Desventajas: no permite dosis elevadas, no todas las piel son adecuadas para la adhesión, el metabolismo cutáneo puede ser un problema, puede producir sensibilización o irritación y no todos los fármacos son aptos.

Absorción ocular

A través de la córnea por difusión pasiva.

Factores condicionantes de la biodisponibilidad ocular:

• Características anatomofisiológicas: lagrimeo, parpadeo, drenaje.
• Fisicoquímica del fármaco: la forma no ionizada atraviesa el epitelio y el estroma, mientras que la ionizada no.
• Tiempo de residencia: viscosidad.
• Estabilidad de la forma, tolerancia y concentración.

Barrera hematoacuosa: uniones estrechas de las células del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, epitelio pigmentado del iris y endotelio de los vasos de ambos. Aísla el vítreo y el humor acuoso de los fármacos.

Barrera hematorretiniana: uniones estrechas de las células del epitelio pigmentado de la retina y del endotelio de los vasos de la retina. Aísla la retina de los fármacos.

Absorción pulmonar

Por difusión pasiva a través de la membrana y los poros, y por transporte activo.

• Impacto por inercia: tamaño >5 µm; las partículas grandes se depositan en el tracto respiratorio alto. Se inhalan por la nariz.
• Sedimentación: tamaño de 0,1 a 0,5 µm por gravedad; se deposita en el tracto medio (tráquea, bronquios).
• Difusión browniana: partículas <0,5 µm; se depositan en los alvéolos y bronquiolos.

Distribución placentaria

Por difusión pasiva. Atraviesan la placenta los fármacos liposolubles; los polares no. Controla los iones.

Factores: del fármaco (liposolubilidad, grado de ionización, peso molecular, fijación a proteínas) y de la placenta (flujo, grado de madurez).

Metabolismo

Fase I

Conversión de grupos funcionales, aumentando la polaridad.

• Oxidación: sistema monooxigenasa microsomal hepático. Enzimas CYP 450 y flavoproteína NADPH reductasa.
  • Isoenzimas CYP 450 1A1: antipirina, cafeína, estradiol, dantroleno, flutamida, lidocaína, paracetamol, tamoxifeno, teofilina, warfarina, verapamilo, propafenona.
  • 2C9: alprenolol, diazepam, hexobarbital, mefenitoína, tolbutamida, warfarina.
  • 2D6: amitriptilina, codeína, dextrometorfano, metoprolol, propranolol, timolol.
  • 3A4: ciclosporina, estatinas, eritromicina, lidocaína, midazolam, nifedipino, quinidina, triazolam. Es la isoenzima más abundante del CYP 3A.
• Reducción: nitrorreducción, azorreducción, reducción de aldehídos y alcoholes.
• Hidrólisis: hidrolasas (esterasas, glucosidasas, amidasas, peptidasas).

Fase II

Conjugación: aumenta la polaridad y el tamaño.

1. Conjugación con ácido glucurónico: reacción entre el ácido uridín-difosfato glucurónico y el grupo (amino, OH, carboxilo) del fármaco. Enzima: UDP-glucuroniltransferasa. Localización: microsomas del hígado y otros tejidos. Efecto: más solubles y de mayor tamaño, mejor excreción. Baja afinidad, alta capacidad.
2. Conjugación con grupos acilo o acetilo: reacción de incorporación de un radical acilo o acetilo en un radical amino o carboxilo. Enzima: aciltransferasa y derivado de la coenzima A. Fármacos: isoniazida, cafeína, sulfamidas, procainamida. Presenta polimorfismo genético.
3. Conjugación con sulfato: reacción de conjugación de un radical sulfato sobre un radical hidroxilo o fenólico. Enzima: sulfotransferasa. Localización: hígado. Consecuencia: elevado aclaramiento renal. Alta afinidad y baja capacidad.
4. Conjugación con grupos metilo: adición de un radical metilo. Enzima: metiltransferasa. Localización: numerosos tejidos. No aumenta la hidrosolubilidad.

Metabolismo por localización

• Gastrointestinal: fases I y II, mucosas y flora.
• Mucosas: fase I baja; fase II importante.
• Flora intestinal: fase I principalmente; la actividad de la beta-glucuronidasa aumenta la secreción biliar.
• Epidermis: fases I y II.

Estrategias para evitar el efecto de primer paso

• Vía de administración.
• Fisicoquímicas del fármaco: manipulación (profármacos), modificación del lugar de absorción (vía linfática, aumentando la lipofilia).
• Forma farmacéutica: tipo de liberación (elegir dónde), dirigir la absorción.

Fármaco-metabolito

AAS → ácido salicílico; fenilbutazona → oxifenbutazona; carbamazepina → epóxido; meperidina → normeperidina; glutetimida → 4-OH glutetimida; procainamida → N-acetilprocainamida; verapamilo → norverapamilo.

Factores que afectan al metabolismo

• Genéticos: polimorfismo o mutación del gen encargado de la síntesis de la isoenzima.
• Fisiológicos: edad, sexo, patología hepática, pulmonar y endocrina.
• Ambientales o externos: inhibición o inducción.
• Exógenos: tabaco, fármacos.

Inducción enzimática

Aumento de la síntesis de enzimas: citocromo P450, glucuroniltransferasa o glutatión transferasa.

Inductores de isoenzimas:

• 1A: tabaco, dihidralazina, omeprazol, oxfendazol, fenobarbital.
• 2A: fenobarbital.
• 2B: loratadina, fenobarbital, fenitoína, dexametasona.
• 2C: dexametasona, fenobarbital.
• 2E1: acetona, etanol, ayuno, isoniazida.
• 3A: cortisol, carbamazepina, rifampicina, prednisona, difenilhidantoína, dexametasona.

Fármacos inductores: anticonceptivos, cortisona, metilprednisolona, prednisolona, digoxina, metadona, quinidina (inducida por rifampicina), prednisona (fenobarbital), teofilina (tabaco), warfarina (barbitúricos).

Inhibición enzimática

• Competitiva: sustrato alternativo que ocupa el sitio activo. Puede superarse aumentando la dosis.
• No competitiva: formación de complejo; no superable aumentando la dosis.

Inhibidores de isoenzimas:

• 1A: ácido nalidíxico, pipemídico, ciprofloxacino, enoxacino, norfloxacino.
• 2B: cloranfenicol, orfenadrina, secobarbital.
• 2C: amiodarona, cannabinoides, cimetidina.
• 2D6: ajmalina, clomipramina, desipramina, fluoxetina, levomepromazina, paroxetina, sertralina, yohimbina.
• 2E: disulfiram.
• 3A: cannabinoides, cimetidina, eritromicina, ketoconazol, miconazol, nifedipino, verapamilo.

Fármacos inhibidores: carbamazepina (isoniazida), clordiazepóxido (etanol), diazepam (etanol, cimetidina), fenitoína (cloranfenicol, cimetidina, isoniazida, tioridazina), fenobarbital (ácido valproico), teofilina (cimetidina, eritromicina, macrólidos), terfenadina (ketoconazol), tolbutamida (cloranfenicol, sulfisoxazol), warfarina (disulfiram, metronidazol, fenilbutazona, cimetidina).

Distribución

Factores que afectan a la distribución: fisiológicos (edad, peso, talla, tejido graso) y fisiopatológicos (la insuficiencia cardíaca disminuye la irrigación; la insuficiencia renal; los quemados presentan inicialmente disminución y luego aumento).

Unión a albúmina

• Sitio I: warfarina, clorazepato, dicumarol, furosemida, glibenclamida, ketoprofeno, naproxeno, fenitoína, salicilamida, tolbutamida, bilirrubina, ácido valproico.
• Sitio II: diazepam, dicumarol, cloxacilina, flurbiprofeno, ketoprofeno, tolbutamida, triptófano, ibuprofeno, naproxeno.
• Sitio III: tamoxifeno, clomifeno.
• Sitio IV: digitoxina, acetildigitoxina.

Factores que modifican la unión a proteínas: variación de la concentración de proteínas (fisiológica y fisiopatológica), alteraciones estructurales (enfermedades, fármacos), interacciones con sustancias endógenas y con otros fármacos.

Interacción medicamentosa por desplazamiento: competencia por el mismo sitio de unión o cambio estructural de conformación.

• Warfarina desplazada por clofibrato, ácido mefenámico, nalidíxico, etacrínico, diclofenaco, oxifembutazona, fenilbutazona.
• Acenocumarol desplazado por clofibrato.
• Tolbutamida desplazada por fenilbutazona, sulfafenazol, salicilatos.
• Metotrexato, antidepresivos tricíclicos y valproico desplazados por sulfamidas, fenitoína.

Interacción con sustancias endógenas: los ácidos grasos (como en el hipotiroidismo) desplazan la unión del fármaco a la albúmina.