Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo Colinérgico: Receptores, Fármacos y Mecanismos de Acción

Sistema Nervioso Autónomo Colinérgico

El sistema autónomo opera de manera inconsciente y se divide en:

• Simpático: Respuesta de lucha o huida. Utiliza neurotransmisores como Acetilcolina (Ach) y Norepinefrina (NE).
• Parasimpático: Utiliza Ach tanto en la preganglionar como en la postganglionar (Ach/Ach).
• Médula Suprarrenal: Las fibras preganglionares liberan Ach que actúa sobre receptores nicotínicos en la médula suprarrenal; esta no posee fibras postganglionares, sino que libera epinefrina directamente al torrente sanguíneo.

Farmacología Colinérgica

La síntesis y regulación de la Ach involucra a la enzima colina acetiltransferasa. La Ach actúa en la sinapsis neuromuscular, ganglios autónomos y órganos efectores parasimpáticos, siendo degradada por la acetilcolinesterasa.

Sitios de Intervención Farmacológica

• Inhibición del transportador.
• Inhibición del almacenamiento en vesículas.
• Inhibición de la liberación (release).

Receptores Muscarínicos

Se dividen en subtipos según su vía de señalización y localización:

• Receptores Gq (M1, M3, M5): Acoplados a fosfolipasa C (PLC), aumentan el IP3 y el calcio intracelular, produciendo efectos excitatorios.
• Receptores Gi (M2, M4): Inhiben la adenilciclasa (AC) y aumentan la salida de potasio (K⁺), generando un efecto inhibitorio.

Efectos Fisiológicos Destacados

• Corazón (M2): Disminución de la frecuencia cardíaca, reducción de la conducción auriculoventricular (AV), disminución de la contractilidad y vasodilatación.
• Útero y Pulmón (M3): Broncoconstricción y aumento de la secreción ácida en las células parietales gástricas.
• Ojo (M3): Promueve el drenaje del humor acuoso, siendo clave en el tratamiento del glaucoma.

Fármacos Muscarínicos

• Agonistas Muscarínicos: Imitan a la Ach (aunque la Ach no sirve como fármaco debido a su cortísima vida media, t_1/2). Ejemplos: Pilocarpina, Muscarina.
• Antagonistas Muscarínicos: Ejemplo prototipo es la Atropina. Posee mayor afinidad que la Ach por el receptor, se absorbe por todas las vías, cruza la barrera hematoencefálica (SNC), presenta una t_1/2 de 2 a 4 horas, se une a proteínas plasmáticas, sufre biotransformación hepática y excreción renal. Actúa en todos los receptores muscarínicos. Síntomas de intoxicación (síndrome atropínico): visión borrosa, boca seca, aumento de la frecuencia cardíaca.
• Agonista Sintético: Bromuro de Ipratropio.

Receptores Nicotínicos

Se localizan en la sinapsis neuromuscular, ganglios autónomos y el SNC. Son canales iónicos ionotrópicos activados por Ach que permiten la entrada de Na⁺/K⁺, generando un potencial excitatorio. Son pentaméricos (ej., subtipo del sistema nervioso simpático: $(\alpha_4)_2(\beta_2)_3$ y $(\alpha_7)_5$).

Fármacos Nicotínicos

• Agonistas Nicotínicos: Nicotina (duración de 1-2 horas, 80% de biotransformación hepática, estimula el SNC, aumenta la liberación de dopamina, genera taquicardia y náuseas) y Vareniclina (agonista parcial que inhibe la acción de la nicotina).

Bloqueantes Neuromusculares (Uso Hospitalario)

Impiden la contracción muscular esquelética y se dividen en:

• No Despolarizantes (Competitivos): Ej. Curare y Tubocurarina. Bloquean el receptor sin activar el canal.
• Despolarizantes: Agotan el receptor debido a que son resistentes a la hidrólisis, poseen mayor tiempo de unión al receptor y sobre estimulan la sinapsis hasta bloquearla.

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa

Aumentan la disponibilidad del neurotransmisor en la sinapsis.

Inhibidores Reversibles

Neostigmina: Se une a residuos de la enzima e impide la unión de la Ach al sitio activo; su duración es corta.

Inhibidores Irreversibles

Compuestos como el Gas Sarin y el Malatión. Se unen de forma covalente a la enzima provocando su envejecimiento o inactivación permanente. Esto genera acumulación masiva de Ach y sobreactivación de los receptores.

• Cuadro Clínico por Intoxicación:
  • Efectos Muscarínicos: Broncoespasmo, aumento de secreciones bronquiales, salivación, vómito y miosis.
  • Efectos Nicotínicos: Debilidad muscular y parálisis por agotamiento sináptico.
• Manejo del Antídoto: Administrar Atropina hasta contrarrestar los síntomas muscarínicos y Pralidoxima para reactivar la enzima fosforilada y contrarrestar los signos motores.

Resumen de Localización de Receptores Muscarínicos

• M2: Corazón.
• M3: Ojo, tracto gastrointestinal, glándulas exocrinas, sistema urinario y sistema respiratorio.