Fundamentos de la Herencia Ligada al Cromosoma X: Patologías y Mecanismos

Herencia Ligada al Cromosoma X

La herencia ligada al X se refiere a los genes situados en el cromosoma X. Debido a que los hombres son hemicigóticos (solo poseen un cromosoma X), la expresión de estas enfermedades varía drásticamente entre sexos.

1. Herencia Ligada al X Recesiva

Características del Árbol Genealógico

• Afecta principalmente a varones: Las mujeres suelen ser portadoras asintomáticas.
• Salto de generaciones: Es común observar que el abuelo está afectado, la hija es portadora sana y el nieto vuelve a presentar la afección.
• Transmisión: Un padre afectado nunca transmite el rasgo a sus hijos varones (ya que les hereda el cromosoma Y), pero todas sus hijas serán portadoras obligadas.

A. Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) y Becker (DMB)

• Locus: Xp21.2. Gen: DMD (codifica la proteína distrofina).
• Genotipo: Mutación (usualmente deleción) en el gen DMD.
• Fenotipo (DMD):
  1. Debilidad muscular progresiva (inicia en cintura pélvica).
  2. Pseudo-hipertrofia de pantorrillas (reemplazo de músculo por grasa).
  3. Signo de Gowers positivo (necesidad de usar las manos para "trepar" por su cuerpo al levantarse).
  4. Escoliosis y contracturas articulares.
  5. Insuficiencia cardiaca y respiratoria en etapas avanzadas.
• Diferencia Duchenne vs. Becker:
  • Duchenne: Mutación que rompe el "marco de lectura", resultando en una ausencia total de distrofina. Es más grave y letal antes de los 20 años.
  • Becker: La mutación mantiene el marco de lectura, produciendo una distrofina anormal o escasa. Los síntomas son similares pero mucho más leves y de progresión lenta; los pacientes suelen caminar más allá de los 16 años.

B. Hemofilia (Tipos A y B)

• Locus: Xq28 (Tipo A) / Xq27.1 (Tipo B).
• Gen: F8 (Hemofilia A) / F9 (Hemofilia B o enfermedad de Christmas).
• Genotipo: Deficiencia funcional de los factores de coagulación VIII o IX.
• Fenotipo:
  1. Hemartrosis (sangrado dentro de las articulaciones, causando dolor e inflamación).
  2. Hematomas musculares profundos tras traumas mínimos.
  3. Sangrado prolongado después de extracciones dentales o cirugías.
  4. Epistaxis (sangrado nasal) recurrente.
  5. Sangrado intracraneal (complicación más grave).
• Nota: Existe también la Hemofilia C, pero esta es autosómica recesiva (deficiencia del factor XI), no ligada al X.

C. Síndrome de Hunter (Mucopolisacaridosis tipo II)

• Locus: Xq28.
• Gen: IDS.
• Genotipo: Deficiencia de la enzima Iduronato-2-sulfatasa. Es la única mucopolisacaridosis ligada al X.
• Fenotipo:
  1. Facies toscas (rasgos faciales gruesos).
  2. Hepatoesplenomegalia (hígado y bazo grandes).
  3. Retraso en el crecimiento y discapacidad intelectual.
  4. Rigidez articular y contracturas.
  5. Opacidad corneal ausente (esto lo diferencia del Síndrome de Hurler).
• Diferencia Hunter vs. Hurler:
  • Hunter (MPS II): Ligada al X recesiva. No presenta opacidad corneal.
  • Hurler (MPS I): Autosómica recesiva. Presenta opacidad corneal severa y es generalmente más grave.

Herencia Ligada al X Dominante

Características del Árbol Genealógico

• Afecta a ambos sexos: Suele haber el doble de mujeres afectadas que hombres (aunque ellas suelen tener síntomas más leves por la inactivación del X).
• Transmisión del padre: Un padre afectado transmitirá la enfermedad a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos.
• Transmisión de la madre: Una madre afectada tiene un 50% de probabilidad de transmitirlo a cualquier hijo o hija.
• Letalidad: En algunas patologías, el cuadro es letal en varones in utero.

B. Raquitismo Hipofosfatémico (Ligado al X)

• Locus: Xp22.1.
• Gen: PHEX.
• Genotipo: Mutación que causa pérdida de fosfato renal excesiva.
• Fenotipo:
  1. Talla baja marcada.
  2. Deformidades óseas (piernas en arco o "valgo").
  3. Dolor óseo crónico.
  4. Abscesos dentales espontáneos.
  5. Craneosinostosis (cierre prematuro de suturas craneales).

C. Incontinentia Pigmenti

• Locus: Xq28.
• Gen: IKBKG (antes llamado NEMO).
• Genotipo: Mutación que afecta la activación de NF-kappaB.
• Fenotipo:
  1. Erupciones cutáneas vesiculosas al nacer.
  2. Verrugas cutáneas en la infancia.
  3. Hiperpigmentación en formas de "remolino" o "chorros de mármol".
  4. Anomalías dentales (dientes cónicos o ausencia de ellos).
  5. Distrofia ungueal (uñas deformes).