Fundamentos de Inmunología Médica: Citoquinas, Inflamación y Respuesta Inmune

Semana 9: Citoquinas

Definición de Citoquinas

Las citoquinas son proteínas o péptidos solubles producidos por células del sistema inmune. Se liberan en pequeñas cantidades, pero poseen efectos biológicos muy potentes sobre otras células. Su función principal es comunicar, activar, regular o frenar la respuesta inmune.

Propiedades de las Citoquinas

• Pleiotropismo: Una misma citoquina puede producir diversos efectos distintos.
• Redundancia: Diferentes citoquinas pueden desempeñar funciones similares.
• Sinergia: Dos o más citoquinas actúan conjuntamente para potenciar un efecto.
• Antagonismo: Una citoquina bloquea o disminuye el efecto de otra.

Modos de Acción

• Autocrina: Actúa sobre la misma célula que la produjo.
• Paracrina: Actúa sobre células situadas en la proximidad.
• Endocrina: Viaja a través del torrente sanguíneo para actuar en células lejanas.

Clasificación según su Función

1. Proinflamatorias

Inician o aumentan la respuesta inflamatoria. Las principales son: TNF-α, IL-1 e IL-6.

2. Antiinflamatorias

Disminuyen la inflamación y evitan el daño tisular excesivo. Las principales son: IL-10 y TGF-β.

3. Reguladoras de la respuesta adaptativa

Activan y dirigen la respuesta de los linfocitos T y B. Las principales son: IL-2, IL-4, IL-12 e IL-17.

4. Quimiocinas

Atraen leucocitos al sitio de infección o inflamación. Las principales son: CXCL8 (IL-8) y CCL2 (MCP-1).

5. Interferones

Fundamentales en la defensa contra virus y en la activación inmune. Las principales son: IFN-α, IFN-β e IFN-γ.

Clasificación según Estructura

• Familia IL-1
• Familia IL-6
• Interferones
• Quimiocinas
• TGF-β

Receptores de Citoquinas

Son proteínas de membrana o solubles que reciben la señal de la citoquina y activan respuestas celulares específicas.

Características de los Receptores

• Poseen una alta afinidad por su citoquina específica.
• En ocasiones, requieren de varias subunidades para su activación.
• Su expresión puede aumentar o disminuir según las necesidades del organismo.

Función en la Inmunidad Innata

• Activación celular: La IL-1 y el TNF-α activan macrófagos y células dendríticas.
• Fiebre e inflamación aguda: La IL-6 y el TNF-α inducen fiebre y la producción de proteínas de fase aguda.
• Reclutamiento de leucocitos: Las quimiocinas como CXCL8 y CCL2 atraen leucocitos al foco inflamatorio.

Función en la Inmunidad Adaptativa

• Activación y diferenciación de linfocitos: Las interleuquinas IL-2, IL-4 e IL-12 ayudan a activar y diferenciar los linfocitos T y B.
• Polarización de linfocitos T helper (Th):
  • IL-12 → Th1
  • IL-4 → Th2
  • IL-6 + TGF-β → Th17
• Tolerancia inmunológica: La IL-10 y el TGF-β frenan la respuesta inmune y ayudan a prevenir la autoinmunidad.

Regulación de la Inflamación

La inflamación depende del equilibrio crítico entre:

• Proinflamatorias: TNF-α, IL-1.
• Antiinflamatorias: IL-10, TGF-β.

Un exceso de citoquinas proinflamatorias puede derivar en daño tisular o en una tormenta de citoquinas.

Impacto en la Salud

Enfermedades Autoinmunes

• La IL-17 participa en la patogenia de la psoriasis y la artritis reumatoide.
• El TNF-α está implicado en la enfermedad inflamatoria intestinal y la espondilitis anquilosante.

Enfermedades Infecciosas

• El IFN-γ es clave contra infecciones intracelulares.
• En infecciones graves, puede ocurrir una tormenta de citoquinas, como se observa en la sepsis o el COVID-19.

Inmunoterapia

• El IFN-α se emplea en el tratamiento de ciertos cánceres y la hepatitis.
• Anticuerpos anti-TNF-α, como el infliximab y el adalimumab, se utilizan en enfermedades autoinmunes.

Tormenta de Citoquinas

Se define como una liberación excesiva y descontrolada de citoquinas que provoca una inflamación sistémica intensa, daño en los tejidos, falla multiorgánica y riesgo de muerte. Ocurre en sepsis, infecciones graves o respuestas inmunes exageradas.

Resumen Rápido para Memorizar

• Citoquinas: Mensajeros del sistema inmune.
• TNF-α, IL-1, IL-6: Inflamación y fiebre.
• IL-10, TGF-β: Frenan la inflamación.
• IL-2, IL-4, IL-12: Activan la respuesta adaptativa.
• IL-17: Inflamación y autoinmunidad.
• CXCL8, CCL2: Atracción de leucocitos.
• IFN: Defensa antiviral.
• Exceso: Tormenta de citoquinas.

Semana 10: Inflamación

La inflamación es una respuesta biológica del sistema inmune ante infecciones, lesiones o estímulos dañinos. Su función primordial es eliminar el agente agresor, reparar el tejido y recuperar la homeostasis. Aunque es un mecanismo protector, su cronicidad o exceso puede causar patologías.

Tipos de Inflamación

• Aguda: Respuesta rápida y de corta duración. Participan principalmente células de la inmunidad innata (neutrófilos y macrófagos) para contener el daño.
• Crónica: Respuesta prolongada o persistente que ocurre cuando el estímulo no desaparece o la regulación falla, pudiendo producir fibrosis y daño tisular.

Fases de la Inflamación

1. Fase de reconocimiento

El sistema inmune detecta microorganismos o daño celular mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) en macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. Los más importantes son los TLRs y NLRs, cuya activación estimula la liberación de TNF-α, IL-1 e IL-6.

2. Fase de reclutamiento celular

Las quimiocinas (CXCL8 y CCL2) atraen neutrófilos y monocitos. El endotelio expresa moléculas de adhesión (selectinas e integrinas) que facilitan la extravasación leucocitaria hacia el tejido afectado.

3. Fase de resolución y reparación

Para evitar daños, la inflamación se detiene mediante citoquinas antiinflamatorias (IL-10 y TGF-β). Las células sobrantes sufren apoptosis y se inicia la remodelación de la matriz extracelular.

Mediadores de la Inflamación

1. Citocinas proinflamatorias: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17.
2. Quimiocinas: CXCL8 (IL-8), CCL2.
3. Lípidos proinflamatorios: Prostaglandinas y leucotrienos (favorecen vasodilatación y dolor).
4. Factores del complemento: C3a y C5a (quimiotaxis y activación).
5. Radicales libres: Óxido nítrico (NO) y especies reactivas de oxígeno (ROS).

Funciones de la Inflamación

• Eliminar patógenos: Mediante fagocitosis, ROS y enzimas.
• Activar inmunidad adaptativa: Presentación de antígenos y activación de linfocitos.
• Reparar tejidos: Acción de fibroblastos, colágeno y angiogénesis (VEGF).

Consecuencias de la Inflamación

• Benéficas: Eliminación de infecciones y cicatrización.
• Patológicas: Autoinmunidad (artritis), inflamación crónica (psoriasis), cáncer (ej. H. pylori) y shock séptico.

Regulación y Fármacos

• Regulación natural: Lipoxinas, resolvinas y macrófagos tipo M2.
• AINES: Inhiben la COX y prostaglandinas (ej. ibuprofeno).
• Corticosteroides: Disminuyen citoquinas inflamatorias (ej. prednisona).
• Anticuerpos monoclonales: Terapias anti-TNF y anti-IL-6.

Semana 11: Inmunidad frente a Enfermedades Infecciosas

Respuesta Inmune Adaptativa

• Especificidad: Reconocimiento de antígenos mediante receptores de LT y LB.
• Memoria: Respuesta optimizada en reinfecciones.
• Diversidad: Capacidad para reconocer una vasta gama de antígenos.
• Tolerancia: Evita el ataque a tejidos propios.

Etapas de la Enfermedad Infecciosa

1. Incubación: Entrada del patógeno sin sintomatología.
2. Fase prodrómica: Aparición de síntomas inespecíficos.
3. Estado clínico: Manifestación máxima de síntomas.
4. Declinación: Reducción de la carga patógena.
5. Convalecencia: Recuperación y posibles secuelas.

Respuesta según el Patógeno

• Virus: Defensa mediante IFN tipo I (α y β), células NK y linfocitos T CD8+. Los anticuerpos (IgM, IgG, IgA) neutralizan la entrada.
• Bacterias:
  • Extracelulares: Anticuerpos, sistema del complemento y fagocitosis.
  • Intracelulares: Respuesta Th1, producción de IFN-γ y activación de macrófagos.
• Hongos: Reconocimiento de β-glucanos y mananos. Participación de Th17 para el reclutamiento de neutrófilos.
• Parásitos:
  • Protozoos: Respuesta Th1 y LT CD8+.
  • Helmintos: Respuesta Th2, producción de IgE y activación de eosinófilos (liberación de MBP).

Semana 12: Vacunas

La inmunización es el proceso de obtención de protección mediante la estimulación del sistema inmune o la administración de anticuerpos.

Tipos de Inmunización

• Activa: El cuerpo genera su propia respuesta (infección natural o vacunas). Genera memoria.
• Pasiva: Transferencia de anticuerpos preformados. Protección inmediata pero temporal (ej. lactancia o sueros antitetánicos).

Tipos de Vacunas

1. Vivas atenuadas: Microorganismos debilitados. Respuesta fuerte y duradera (ej. BCG, SRP, Varicela). Contraindicadas en inmunodeprimidos.
2. Inactivadas: Microorganismos muertos. Seguras pero requieren más dosis (ej. Hepatitis A, IPV).
3. Subunidades y conjugadas: Fragmentos específicos del patógeno. Muy seguras (ej. Neumococo, VPH).
4. Toxoides: Toxinas bacterianas inactivadas (ej. Tétanos, Difteria).
5. Ácido nucleico (ADN/ARN): Instruyen a las células para producir el antígeno (ej. vacunas COVID-19 de Pfizer y Moderna).

Semana 13: Inmunodeficiencias y Enfermedades Autoinmunes

Inmunodeficiencias

Defectos en los componentes del sistema inmune que derivan en infecciones recurrentes.

• Primarias: De origen genético o congénito (ej. Síndrome de DiGeorge, Agammaglobulinemia de Bruton).
• Secundarias: Adquiridas por factores externos, siendo el VIH/SIDA el ejemplo más destacado (destrucción de LT CD4+).

Enfermedades Autoinmunes

Ocurren cuando el sistema inmune ataca tejidos propios por una pérdida de tolerancia.

• Sistémicas: Afectan múltiples órganos.
  • Lupus (LES): Autoanticuerpos (ANA, anti-dsDNA).
  • Artritis Reumatoide (AR): Inflamación articular mediada por TNF-α e IL-6.
• Órgano-específicas:
  • Diabetes Tipo 1: Destrucción de células beta pancreáticas.
  • Tiroiditis de Hashimoto: Ataque a la glándula tiroides (anti-TPO).

Semana 14: Inmunología del Trasplante

Tipos de Trasplante

• Autólogo: Mismo individuo.
• Isogénico: Gemelos idénticos.
• Alogénico: Diferentes individuos de la misma especie (requiere compatibilidad HLA/MHC).
• Xenotrasplante: Entre especies distintas.

Mecanismos de Rechazo

1. Hiperagudo: Minutos a horas. Por anticuerpos preformados. Causa trombosis.
2. Agudo: Días a semanas. Mediado por linfocitos T.
3. Crónico: Meses a años. Caracterizado por fibrosis y pérdida gradual de la función.

Tratamiento Inmunosupresor

Se utilizan fármacos para prevenir el rechazo, tales como corticoides, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina), antimetabolitos y anticuerpos monoclonales.

Resumen Final

El éxito del trasplante depende de la compatibilidad del HLA y del control de los linfocitos T mediante terapia inmunosupresora para evitar el rechazo del injerto.