Mecanismos de acción de fármacos: canales iónicos, transporte y neurotransmisores

Fármacos que activan canales de Na:

• Tipos: Analgésicos locales: Se unen desde el interior celular al canal de la célula nerviosa, bloqueando la iniciación y transmisión del impulso nervioso.
• Características químicas: Poseen enlace amida o éster, amina secundaria o terciaria que ionizan el interior celular (catión), y liposolubilidad debido a cadena alifática o grupos aromáticos.
• Ejemplos:
  • Tópicos: Benzocaína y tetracaina. Poca hidrosolubilidad.
  • Inyectables: Procaína y novocaína. No son solubles en agua.

Anticonvulsivos: Normalmente para tratar la epilepsia, actúan en los canales dependientes de voltaje.

• Tipología química:
  • Antidepresivo: Carbamazepina (sigue un mecanismo oxidativo que genera un diol, metabolito activo). Oxacarbazepina (mecanismo oxidativo que genera un diol pero no es activo).
  • Nuevos anticonvulsivos: Poseen grupo donante de e-, grupo aceptor/donor H+ y solubilidad hidrofóbica. Son el topiramato, zonisamida, butanamida y lamotrigina.
  • Hidantoína: Se obtienen con manipulación de barbitúricos. Necesitan el anillo de hidantoína para realizar su acción. Son el etil-fenil, la mesuximida, trimetadiona y oxazolidinadiona.

Antiarrítmicos: Corrigen la alteración del impulso cardíaco.

• Características químicas: Poseen cadena alifática ionizable, grupo amino ionizable a pH fisiológico y grupo aromático.
• Tipología:
  • Tipo I: Bloquea canal de sodio. (Procainamida, lidocaína, quinidina y disopiramida).
  • Tipo II: Bloquea receptor β-adrenérgico. (Propranolol).
  • Tipo III: Bloquea la salida de potasio. (Sematilida, amiodarona y tiosulfato de berilio).
  • Tipo IV: Bloquea Calcio. (Verapamilo y diltiazem).

Fármacos que actúan sobre canales K: Existen tres tipos de canales K (canales mini K, canales dependientes de ATP y superfamilia S4 dependiente de voltaje).

• Tipos:
  • Bloqueantes: Mediante despolarización, la respuesta excitatoria activa canales Ca dependientes de voltaje, aumentando la concentración de Ca. Son las sulfonilureas antidiabéticas.
  • Activadores: Mediante hiperpolarización, respuesta inhibidora de la excitación. Son la cianoguanidina, nitratos orgánicos y denzapireno. Son cardioprotectores, antihipertensores y broncodilatadores.

Fármacos que actúan en los canales de Ca++: Bloquean los canales.

• Clasificación química:
  • Clase I: Fenilalquilamina (verapamilo).
  • Clase II: 1,4-dihidropiridina (nifedipino).
  • Clase III: Benzotiazepinas (diltiazem), benzotiazina (semotiadil) y benzotiazolilbencilfosfonatos (fosfe dil).
  • Clase IV: Piperazina (flunaricina).
  • Clase V: Otras aminas (prenilamina).
  • Clase VI: Resto de estructuras (perhexilina).

Características óptimas: El H+ sobre el N, agrupamientos éster u otros sustituyentes (atraen e-), anillo 1-4,dihidropiridina y sustituyentes en C2 y C6 de alquilo.

Otras características de interacción con el canal: Se enlazan al canal desde el exterior celular, DHPs no cargadas a pH fisiológico, se enlazan al canal sin depender del estado de activación (más afinidad por inactivadas), se enlazan entre dominios helicoidales de Ca y aas polares y apolares.

Canales de Ca: Son proteínas de membrana en células excitables con continuos cambios de conformación (activas e inactivas), dando lugar a canales L, T, N, P, Q, K y otros.

Ca++: Cuando acaba su acción abandona la célula mediante intercambios Na/Ca o bombas de Ca. La variación de su concentración provoca problemas fisiológicos. Es mensajero de funciones enzimáticas, mecánicas y secretoras. Interviene en la formación de puentes en los grupos aniónicos para dar macromoléculas.

Fármacos que afectan a procesos de transporte activo de neurotransmisores: Actúan indirectamente sobre receptores que interfieren en procesos de:

• Almacenamiento: En vesículas (responsable de la entrada de proteína de 12 segmentos transmembrana hidrófilos entrando NT y saliendo H+). La Reserpina inhibe el almacenamiento de NT por lo que no se transmite el impulso nervioso, causando sedación e hipotensión.
• Liberación: Donde las vesículas liberan los neurotransmisores. Fármacos que no atraviesan la barrera hematoencefálica, familia del tosilato de bretilio (guanadrel, guanetidina, betanidina).
• Transporte: Abarca el proceso de recaptación cuando los neurotransmisores dejan de actuar. El proceso de recaptación del fármaco se lleva a cabo con la bomba amina (transporte activo), después de otros mecanismos de recaptación vesicular entran en las vesículas de almacenamiento, desplazando los NT.
  • Fármacos que inhiben:
    • De manera completa: Fármacos antidepresivos de estructura tricíclica. Aumentan el tono del paciente.
    • Ejemplos de fármacos específicos de noradrenalina (reboxetina), de la dopamina (nomifensina) y serotonina (fluoxetina). Ejemplos de aminas secundarias para Noradrenalina (desipramina y nortriptilina), de aminas terciarias para serotonina (imipramina, amitriptilina y doxepina).

Fármacos ionóforos: Cambian la permeabilidad de ciertos iones en la membrana.

• Formados por:
  • Parte metálica: Se divide en Valencia 1ª (responsable ionización, se completa con aniones) y Valencia 2ª (no ionizable, desde ion a extremos de tetraedro).
  • Ligando: Monodentados (unión en un punto) y polidentados o quelatos (es una porfirina o un ligando de Fe en hemoglobina o Ca en B12).

Sideróforos porque son quelantes de Fe: Quelantes de Fe2+, de Fe3+, de Cu2+, de Ca2+ y Mg2+.

• Se diferencian:
  • Elementos esenciales en grandes cantidades (C, H, P, S).
  • Elementos esenciales en pequeñas cantidades (oligoelementos).
  • Elementos beneficiosos pero no esenciales.
  • Los metales alcalinos y alcalinotérreos (libres) y elementos de transición (no libres, carencia perjudicial).

Fármacos que afectan a otros procesos de transporte activo de iones: Mediante la ATP-asa que utiliza la energía de la hidrólisis de ATP para el transporte.

• ATPasa H+: Importante en resolución de hueso en osteoporosis.
• ATPasa Ca2+/Mg2+: En células musculares para el transporte de calcio.
• ATPasa Na+/K+: Se inhibe para tratar la insuficiencia cardíaca.
  • Fármacos inhibidores glicosidados cardíacos de acción ionotrópica: Aumenta la concentración de Na intracelular, cardiotónico, activa la proteína intercambiadora de iones CA2+/Na+. Aumenta la concentración de Ca2+ intra, estimula la contracción muscular. Se caracterizan por anillo de lactona en C17, OH en C3, azúcar (regula farmacocinética) y aglucona y genina (parte activa).
• ATPasa H+/K+: Se inhibe para tratar la úlcera péptica. Intercambia 1H+ por 1K+ en células de la mucosa gástrica de secreción HCl, creando un gradiente de H+. Participan los mastocitos (liberan His), las células parietales, la gastrina y ACh, todas regulan la secreción de HCl.