¿Qué es el cromosoma Philadelphia?

Es una translocación t(9,22) que produce la fusión de los genes ABL y BCR. Se asocia a algunos tipos de leucemia.

¿Qué función cumple el gen p53?

Es un gen supresor de tumores, el alterado con mayor frecuencia en el cáncer, con múltiples funciones reguladoras. El texto indica que el VPH actúa sobre p53 mediante la proteína E6.

¿Qué fases tiene la aterosclerosis?

Comienza con la lesión endotelial y la entrada de (V)LDL, sigue con inflamación y oxidación, activación celular, adhesión plaquetaria y síntesis de matriz extracelular. Termina con calcificación y necrosis.

Mecanismos moleculares del cáncer: oncogenes, genes supresores y aterosclerosis

Resumen

El documento repasa las características distintivas del cáncer (hallmarks) y los mecanismos moleculares que activan oncogenes e inactivan genes supresores de tumores, con ejemplos como c-kit, Her2, BCR-ABL o p53. También describe la fisiopatología vascular: factores de riesgo de trombosis, evolución de los trombos y las fases de la aterosclerosis, desde la lesión endotelial hasta la formación de la placa de ateroma.

Puntos clave

Los hallmarks del cáncer incluyen señalización proliferativa mantenida, evasión de la apoptosis, angiogénesis, invasión y metástasis, e inestabilidad genómica.
Los oncogenes pueden activarse por mutación puntual, amplificación, translocación, deleción, inserción o sobreexpresión.
La translocación t(9,22) (cromosoma Philadelphia) produce la fusión ABL+BCR.
Los genes supresores se inactivan por mutación, pérdida de heterocigosidad, metilación de promotores o inactivación de genes reparadores del ADN.
p53 es el gen alterado con mayor frecuencia en el cáncer y posee múltiples funciones reguladoras.
En la aterosclerosis, la lesión endotelial permite la entrada de (V)LDL y la formación de macrófagos espumosos, que evolucionan hacia la placa de ateroma.
Entre los factores de riesgo de trombosis se encuentran la obesidad, la inmovilización, los viajes largos en avión, el infarto previo y la fibrilación auricular.

Ponte a prueba

Características distintivas del cáncer (Hallmarks)

Señalización proliferativa mantenida.
Evitar estímulos inhibidores del crecimiento.
Evitar la destrucción inmunológica.
Capacidad de inmortalización.
Inducción de formación de vasos (angiogénesis).
Complicidad con las células inflamatorias.
Activación de invasión y metástasis.
Generar inestabilidad genómica (incremento de mutaciones).
Resistir a la muerte celular.
Metabolismo alterado (supervivencia en condiciones de hipoxia/sin O2).
Células senescentes: Aquellas que dejan de dividirse pero no mueren.
Células plásticas: Capacidad de las células madre cancerosas (CSC) de transformarse.
Reprogramación epigenética no mutacional.
Microbiomas polimórficos: Efectos pro y antineoplásicos.

Mecanismos de activación de oncogenes

Mutación puntual: Ejemplo del gen c-kit en tumores del estroma gastrointestinal (GIST).
Inserción: Acción de las proteínas E6/E7 del Virus del Papiloma Humano (VPH).
Amplificación: Gen Her2 en el cáncer de mama.
Sobreexpresión y falta de degradación: Provoca un aumento patológico de proteínas.
Translocación: Cromosoma Philadelphia (fusión ABL+BCR) t(9,22).
Deleción: Disminución de ADN (3/6 nucleótidos) en tumores del estroma gastrointestinal en el exón 11 (zona inhibidora de c-kit), lo que resulta en un aumento de la actividad de c-kit.
Combinación de oncogenes: Observaciones de José Baselga sobre Her2 amplificado y delecionado simultáneamente.

Inactivación de genes supresores de tumores

Mutación y degradación proteica: Mediada por el VPH (E6 actúa sobre p53 y BAX; E7 actúa sobre RB).
Mutación insercional: Relacionada con el VPH.
Deleción LOH (Pérdida de heterocigosidad): Mutaciones de cambio de pauta (frameshift mutation) y pérdida de fragmentos de ADN.
Inserción: Alteración de la pauta de lectura genética.
Metilación de promotores: Control mediante mecanismos de epigenética.
Inactivación de genes reparadores del ADN.

Clasificación de genes implicados en la oncogénesis

Oncogenes

Transmisión de señales: Factores de crecimiento (PDGFβ), receptores (c-kit, EGFR, Her2/Erb/neu), transductores (K-RAS, N-RAS, ABL, SRC, H-RAS) y factores nucleares de transcripción (c-MYC, n-MYC).
Ciclo celular: Ciclina D1.
Inhibición de la apoptosis: bcl-2.

Genes supresores de tumores

Inhibición de la transmisión de señales: Factores de crecimiento (TGF-β), receptores (IGFRII), transductores (PTEN) y factores nucleares de transcripción (APC).
Inhibición del ciclo celular: RB-1.
Promoción de la apoptosis: BAX.
p53: Es el gen alterado con mayor frecuencia y posee múltiples funciones reguladoras.

Fisiopatología vascular: Trombosis y Aterosclerosis

Factores que aumentan el riesgo de trombosis

Obesidad, pacientes encamados, viajes largos de avión, zonas de infarto previo y fibrilación auricular.

Evolución de los trombos

Propagación (especialmente los asociados a procesos tumorales), embolia, infección, disolución, organización y cicatrización, endotelización (recanalización) y calcificación.

Fases de la aterosclerosis (Capa íntima)

Lesión endotelial: Aumento de la permeabilidad vascular que permite la entrada de (V)LDL, especialmente en zonas de flujo turbulento.
Inflamación y oxidación: Se generan especies reactivas de oxígeno (ROS). Los monocitos se transforman en macrófagos espumosos; el músculo liso migra desde la media y realiza funciones de fagocitosis.
Activación celular: Las células espumosas sintetizan TNF, IL-1 y ROS (manteniendo la oxidación), lo que activa a los linfocitos T.
Adhesión plaquetaria: Mediada por el PDGF (favorece la formación de trombos), dando lugar a la estría grasa.
Síntesis de matriz extracelular (MEC): Gracias a factores como FGF, TGFα y PDGF, se forma la placa de ateroma (compuesta por colesterol y proteoglucanos). Posteriormente, ocurre una remodelación mediante metaloproteinasas.
Estadio final: Calcificación de la MEC y necrosis. Se puede producir neoformación vascular en casos de estenosis severa.