Mecanismos de Regulación Génica: Epigenética y Control de la Expresión

Regulación de la Expresión Génica: Mecanismos Fundamentales

La regulación de la expresión génica es un proceso esencial que determina qué genes se activan o desactivan en una célula en un momento dado. Esto se logra a través de diversos mecanismos moleculares.

1. Regulación por Factores de Transcripción

Ciertas moléculas proteicas y lipídicas poseen un binding site (sitio de unión) específico en el ADN. Estas moléculas se unen a los factores de transcripción localizados en el ADN, lo que resulta en la activación o represión de la expresión génica.

• Los factores de transcripción se activan en respuesta a moléculas del ambiente o estímulos externos o internos.

2. Epigenética: Control Más Allá de la Secuencia del ADN

La epigenética se refiere a todos los cambios que ocurren encima o ligados al ADN. Es importante destacar que la epigenética no modifica la secuencia del ADN en sí, pero sí puede regular la expresión génica o la transcripción.

Cambios Epigenéticos Principales

Existen al menos tres mecanismos clave de modificación epigenética:

A. Modificación Covalente de Colas de Histonas y Estructuración de la Cromatina

Las modificaciones en las histonas influyen directamente en la estructuración de la cromatina. Un estímulo, como el que ocurre durante la embriogénesis, puede inducir cambios en las histonas, tales como:

• Metilación
• Acetilación
• Ubiquitinación

La carga eléctrica de las histonas y el ADN afecta la compactación:

• Si el ADN y la histona tienen cargas que se repelen (ej. histona con carga positiva y ADN con carga negativa), la cadena se separa, promoviendo la eucromatina (expresión génica activa).
• Si la interacción es más fuerte (ej. histona con carga negativa), se promueve la compactación en heterocromatina (expresión génica reprimida).

Estos procesos son dinámicos y pueden observarse en etapas como la pubertad o la infancia.

B. Metilación del ADN

Consiste en la adición de un grupo metilo al ADN, específicamente en las bases de citosina.

Islas CPG

Existen regiones específicas denominadas islas CPG, donde las citosinas están enlazadas a grupos fosfato. Cada una de estas islas tiene la capacidad de ser metilada.

Principio fundamental: El patrón de metilación de las islas CPG se mantiene siempre que se duplica una célula.

La metilación del ADN es específica de tejido; cada tipo celular metila su ADN en función de las proteínas que necesita expresar.

Consecuencia: La metilación de una citosina generalmente resulta en la represión génica. El grupo metilo se agrega en el carbono 5 de la citosina.

Enzimas de Metilación (DNMTs)

Las enzimas responsables de esta modificación son las metiltransferasas de ADN (DNMTs):

1. DNMT1: Responsable de la metilación inicial.
2. DNMT3: Mantiene el patrón de metilación cuando el ADN se duplica.
3. DNMT2: Su función principal está relacionada con el mantenimiento de la metilación a lo largo de la vida, aunque puede ser sensible a estímulos.

La epigenética asegura que la función de la proteína codificada sea independiente de la secuencia primaria del ADN.

C. Regulación por MicroARNs (miRNAs)

Los microARNs son moléculas pequeñas de ARN no codificante que participan en la regulación postranscripcional.

Cuando los microARNs están presentes, forman un complejo conocido como RISC (RNA-induced silencing complex). Este complejo incluye proteínas clave como las Argonautas (AGO), que se encuentran en el citosol.

El proceso es el siguiente:

1. El complejo RISC, portando el microARN, localiza el ARN mensajero (ARNm) complementario.
2. Si el ARNm se encuentra con ribosomas, se inicia la traducción para producir una proteína.
3. El complejo RISC se une al ARNm diana, lo que conduce a la degradación del ARNm o a la inhibición de su traducción.

Resumen de Mecanismos de Control:**

• Modificación de Histonas: Controla la estructura de la cromatina (mediado por enzimas como HDC, HAT, HU).
• Metilación de Islas CPG: Las DNMTs agregan grupos metilo a la citosina, causando represión génica.
• MicroARNs: Inducen el complejo RISC para degradar o silenciar el ARNm.