Mecanismos de reparación del DNA y clasificación de cromosomas

Mecanismos de reparación del DNA

1. Daño a una de las cadenas del DNA (Reparación durante la replicación - Reparación al final de la replicación). 2. Daño en las dos cadenas del DNA.

Reparación de daños durante la replicación

1. Reparación sobre la marcha. Es el principal sistema de corrección de daños. Lo realizan las propias DNA Pol I y DNA Pol III por su actividad exonucleasa 3' → 5' para corregir un nucleótido equivocado que hayan colocado.
2. Reparación directa. Se emplean enzimas para reparar directamente alteraciones nucleotídicas. Las principales enzimas empleadas son la fotoliasa (separa los dímeros de timinas formados por radiación UV) y la metiltransferasa (retira grupos metilo añadidos al DNA).
3. Reparación por escisión de base (BER). Una glicosidasa escinde la base nitrogenada del nucleótido dañado, generando un sitio apurínico o apirimidínico. El esqueleto pentosa-fosfato residual es eliminado por una AP endonucleasa y finalmente es sustituido por el nucleótido adecuado por la actividad secuencial de DNA polimerasa y DNA ligasa.
4. Reparación por escisión de nucleótido (NER). Involucra la reparación de cadenas de entre dos y treinta bases. Este proceso reconoce cambios grandes que distorsionan la hélice, como dímeros de timina, así como roturas de cadena única (reparados con enzimas como la UvrABC endonucleasa).
5. Reparación de malapareamiento (MMR). Este sistema se realiza cuando la replicación ya ha concluido, y corrige errores de nucleótidos mal apareados (pero normales, es decir, no dañados).

En los cinco métodos de reparación anteriores se logra recuperar el genotipo original. Pero cuando los daños son excesivos, se producen los siguientes tipos de reparación, que son propensos a errores y no recuperan el genotipo original:

6. Respuesta SOS. Es un rellenado de emergencia que se pone en marcha cuando se acumulan daños que distorsionan la doble hélice (como regiones de DNA monocatenario, por pérdidas de nucleótidos en la cadena complementaria), atascando la maquinaria replicativa.
7. Proteína p53. induce la apoptosis celular cuando los daños no pueden ser reparados para impedir que se desarrollen tumores.
8. 
   
9. Reparación de daños a ambas cadenas de la doble hélice del DNA
   1. Unión de extremos no homólogos o NHEJ. La DNA ligasa IV junto con el cofactor XRCC4, une directamente los dos extremos. Para asegurarse de una reparación precisa, el NHEJ se basa en cortas secuencias homólogas llamadas microhomologías, presentes en las colas monocatenarias de los extremos de DNA que deben ser unidos. Si estas secuencias son compatibles, la reparación suele ser correcta. ​ El NHEJ también puede causar mutaciones durante la reparación.
   2. Reparación recombinante. requiere la presencia de una secuencia idéntica o casi idéntica que sea utilizada como plantilla para reparar la rotura. La maquinaria enzimática responsable de este proceso es casi idéntica a la maquinaria responsable del cruce cromosómico durante la meiosis. Esta ruta permite que un cromosoma dañado sea reparado utilizando una cromátida hermana (disponible en G2 después de la replicación del DNA) o un cromosoma homólogo como plantilla. Las roturas de cadena doble causados por los intentos de la maquinaria replicante de sintetizar a través de una rotura de cadena única o una lesión no reparada provocan un colapso de la horquilla de replicación y son generalmente reparados por recombinación.

10. Cromosoma:

    Formado por cromatina es el material genético con proteínas de empaquetamiento.

11. Clasificación de los cromosomas:

    Según la posición de su centrómero, los cromosomas humanos se clasifican a menudo en tres tipos claramente distinguibles en la metafase:

    1.Metacéntricos. Con el centrómero más o menos central y los brazos de una longitud más o menos similar (1, 3, 19 y 20).

    2.Submetacéntricos. Con el centrómero desplazado hacia un lado y los brazos de longitud claramente desigual (la mayoría incluyendo los cromosomas sexuales).

    3.Acrocéntricos. Con el centrómero cerca de un extremo (13, 14, 15, 21 y 22).

    Un posible cuarto tipo, el telocéntrico, con el centrómero en un extremo y sólo un brazo, no existe en el cariotipo humano normal, pero se observa en algunas reordenaciones cromosómicas y es frecuente en otras especies.

12. Citogenética clínica:

    Consiste en el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia, aplicado a la genética médica.

    Situaciones clínicas y hallazgos en los que conviene efectuar un análisis cito genético:

    –Problemas en el crecimiento y desarrollo temprano.

    –Nacidos muertos y muerte neonatal.

    –Problemas de fertilidad.

    –Antecedentes familiares.

    –Tumores.

    –Embarazo en una mujer de edad avanzada.

    Identificación de los cromosomas:

    Cariotipo. Técnica de visualización del total de cromosomas que constituyen un ser vivo.

    Hay tres métodos de tinción ampliamente utilizados para diferenciar los cromosomas humanos:

    –Bandas G. la técnica más utilizada por los laboratorios de citogenética clínica. Los cromosomas se tratan primero con tripsina para digerir las proteínas y después con tinción Giemsa. Cada par de cromosomas se tiñe con un patrón característico de bandas claras y oscuras.

    –Bandas Q. utiliza el método de tinción de mostaza de quinacrina o compuestos similares, donde los cromosomas se tiñen con un patrón especifico de bandas brillantes y oscuras que se visualizan utilizando microscopio de fluorescencia.

    –Bandas R. Este método de tinción se utiliza para examinar regiones cromosómicas que se tiñen mal con los dos métodos anteriores. En éste método antes de la tinción los cromosoma estas reciben un tratamiento especial (p. ej., aplicación de calor), las bandas oscuras y claras resultantes son las inversas obtenidas mediante los métodos de bandas G o Q.

    Anomalías cromosómicas:Pueden ser numéricas o estructurales, y pueden afectar a uno o mas autosomas, cromosomas sexuales o ambos simultáneamente.

    Numéricas: 47, XY, +21

    Aneuploidía. Número anormal de cromosomas debido a un cromosoma extra o ausente, que se asocia a una deficiencia en el desarrollo físico, mental o ambos.

    Las monosomías son mas perjudiciales que las trisomías.

    Las monosomías completas no suelen ser viables, excepto la monosomía X (Síndrome de Turner).

    Las trisomías completas son viables sólo en los cromosomas 13 (Síndrome de Patau), 18 (Síndrome de Edwards), 21 (Sindrome de Down) y cromosomas sexuales.

    Anomalías cromosómicas estructurales:Se producen como consecuencia de reordenaciones estructurales (roturas cromosómicas seguidas de re-constitución anómala). Afectan a 1/375 nacidos vivos.

    Las reordenaciones estructurales o intercambio de material cromosómico, se producen de manera espontanea con una frecuencia baja aunque también puede inducirse por agentes externos (radiación ionizante, infecciones virales y productos químicos).

    Se clasifican a su vez en:

    a)Equilibradas: se mantiene el complemento cromosómico normal.

    b)Desequilibradas: si existe perdida o ganancia de material.

    a. Reordenamiento equilibrado: En general, no hay efectos fenotípicos en el portados porque esta presente todo el material cromosómico, aunque organizado de forma diferente, pero suponen un riesgo para las siguientes generaciones, debido a que los portadores pueden producir gametos desequilibrados, incrementando el riesgo de tener descendencia anormal.

    Inversiones: se produce cuando un cromosoma sufre dos roturas y vuelve a reconstituirse con el segmento entre las dos roturas invertido.

    •Paracéntricas.No incluye el centrómero, las dos roturas se producen en el mismo brazo.

    •Pericéntricas.Incluye el centrómero, existe una rotura en cada brazo.

    Translocaciones:Consisten en un intercambio de segmentos entre dos cromosomas, generalmente no homólogos. Existen dos tipos:

    –Reciprocas. Se produce como consecuencia de rotura de cromosomas no homólogos con intercambio recíproco de los segmentos desprendidos. En general, estas translocaciones son inocuas, aunque son más comunes en individuos con retraso mental y presentan un elevado riesgo de gametos desequilibrados y progenie anormal.

    –Robertsonianas. Este tipo de translocación implica dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de sus regiones centroméricas y pierden los brazos cortos.

    b. Reordenamiento desequilibrado:Anomalías debidas a la existencia de deleciones, duplicaciones o en algunos casos ambas.  Deleciones. Las deleciones suponen la pérdida de un segmento de un cromosoma. Produce una monosomía parcial. Duplicaciones. pueden ser debidas a un entrecruzamiento desigual o a una segregación anormal en la meiosis en un portador de una translocación o una inversión. La duplicación de parte de un cromosoma origina una trisomía parcial.