Mecanismos de Señalización de la Insulina: La Ruta PI3K/Akt

Receptor de Insulina y Vía de Señalización PI3K/Akt

El receptor específico de la insulina es una estructura tetramérica, compuesta por:

• Dos subunidades Alfa (α) periféricas.
• Dos subunidades Beta (β) transmembrana e intracelulares, que poseen actividad tirosina quinasa intrínseca, consumiendo una molécula de ATP y generando ADP.

Activación del Receptor de Insulina

La insulina inicia su acción al interactuar con su receptor específico, uniéndose a las subunidades alfa mediante interacciones no covalentes. Estas interacciones inducen un cambio conformacional en las subunidades alfa, el cual se transmite por contigüidad a las subunidades beta del receptor. Este proceso activa la actividad tirosina quinasa intrínseca de las subunidades beta, permitiendo una autofosforilación cruzada entre ellas.

Cascada de Señalización: IRS-1 y PI3K

Los residuos de fosfotirosina resultantes son reconocidos por el dominio PTB de la proteína citoplasmática denominada Sustrato Receptor de Insulina-1 (IRS-1). Esta interacción provoca la fosforilación de la IRS-1.

Una vez fosforilada, la IRS-1 es reconocida, a través de su dominio SH2, por la enzima fosfoinositol 3 quinasa (PI3K). La PI3K es un heterodímero que consta de subunidades reguladoras y catalíticas. La unión de la IRS-1 a los dominios SH2 de las subunidades reguladoras de la PI3K activa sus subunidades catalíticas.

Formación de PIP3 y Reclutamiento de Enzimas

La activación de la PI3K le confiere la capacidad de fosforilar el fosfolípido de membrana fosfoinositol 4,5 bifosfato (PIP2), transformándolo en fosfoinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3).

El PIP3, a su vez, recluta dos enzimas clave a la membrana:

• La quinasa dependiente de fosfoinositoles 1 (PDK-1).
• La proteína quinasa B (PKB), también conocida como Akt.

Activación de PDK-1 y PKB (Akt)

La PDK-1 se ancla al PIP3 mediante sus dominios PH, lo que induce un cambio conformacional que la activa.

Simultáneamente, la PKB (Akt) se ancla al PIP3 a través de sus propios dominios PH, en un sitio adyacente al de la PDK-1. La PDK-1, al estar activa, es capaz de fosforilar a la PKB en sus dos sitios reguladores, activándola. Esta activación induce una modificación conformacional en la PKB que permite su disociación del PIP3 de la membrana hacia el citosol.

Una vez en el citosol, la PKB (Akt) activa es capaz de fosforilar residuos de serina y treonina en múltiples proteínas, mediando así diversas respuestas celulares a la insulina.