Metabolismo del Glucógeno: Degradación, Fosforólisis y Regulación Hormonal

Glucógeno: Estructura y Almacenamiento

El glucógeno es la forma principal de almacenaje de carbohidratos en los animales y una fuente de glucosa de fácil disponibilidad.

Características Estructurales

• Es un polisacárido helicoidal de reserva.
• Posee enlaces glucosídicos $\alpha(1\rightarrow 4)$ y $\alpha(1\rightarrow 6)$.
• Presenta ramificaciones cortas, aproximadamente cada 8-12 subunidades de glucosa.

Localización

Se almacena en:

• Músculo esquelético (posee la mayor masa total).
• Hígado (donde la concentración es más alta).

Está presente en el citosol en forma de gránulos (de 100 a 400 Å) que contienen las enzimas que catalizan la síntesis y degradación del glucógeno, así como algunas enzimas reguladoras.

Degradación del Glucógeno (Glucogenólisis)

La síntesis y la degradación del glucógeno ocurren en vías separadas.

Rompimiento del Glucógeno a Glucosa-1-Fosfato (G1P)

La enzima clave es la Glucógeno Fosforilasa, que cataliza la remoción consecutiva de residuos glucosídicos del extremo no reductor de la molécula de glucógeno.

Mecanismo de la Fosforilasa

• La enzima requiere la coenzima Piridoxal 5-Fosfato (PLP), derivada de la piridoxina (Vitamina B6).
• La fosforilasa rompe los enlaces $\alpha(1\rightarrow 4)$.
• La acción de la fosforilasa se detiene (termina el clivaje de enlaces $\alpha(1\rightarrow 4)$) cuando alcanza un residuo terminal 4 carbonos antes de un punto de ramificación.

La reacción general es:

$$\text{Glucógeno}_{(n \text{ residuos})} + \text{Pi} \xrightarrow{\text{Fosforilasa}} \text{Glucosa 1-P} + \text{Glucógeno}_{(n-1 \text{ residuos})}$$

Fosforólisis

La fosforólisis es el rompimiento de un puente por un ortofosfato (diferente a la hidrólisis).

• El grupo aldehído de la coenzima (Piridoxal 5-P) se une con un residuo de Lys de la enzima.
• El grupo ortofosfato ($\text{HPO}_4^{-2}$) está ubicado entre el grupo 5-fosfato de la coenzima y el glucógeno.
• Este grupo dona un protón a la cadena de glucógeno y simultáneamente adquiere un protón del Piridoxal 5-P.

Nota: La fosforilasa libera 8 G-6-P.

Ventaja Energética de la Fosforólisis

El rompimiento fosforolítico del glucógeno es energéticamente ventajoso porque el azúcar liberado ya está fosforilado (Glucosa-1-P).

• En contraste, un rompimiento hidrolítico produciría glucosa libre, la cual tendría que ser fosforilada a expensas de un ATP para entrar a la vía glicolítica.
• Otra ventaja, especialmente en el músculo, es que la Glucosa-6-P (G6P) no puede salir de la célula, mientras que la glucosa libre sí podría hacerlo.

Acción de las Enzimas Desramificadoras

Cuando la fosforilasa se detiene cerca de un punto de ramificación, intervienen dos actividades enzimáticas:

1. Glucano Transferasa: Transfiere un bloque trisacárido de una rama a la otra, exponiendo los residuos $\alpha(1\rightarrow 6)$.
2. $\alpha$-1,6-Glucosidasa (Enzima Desramificadora): Hidroliza los enlaces $\alpha(1\rightarrow 6)$ expuestos, liberando glucosa libre.

Con la eliminación de la rama, la acción de la fosforilasa puede proseguir. La acción combinada de estas enzimas conduce a la degradación completa del glucógeno.

Nota: La Transferasa y la $\alpha$-1,6-Glucosidasa son partes de la misma enzima (un polipéptido de 160 kDa que contiene ambos sitios activos).

Regulación de la Glucogenólisis

La Glucógeno Fosforilasa (una enzima dimérica) es regulada por efectores alostéricos y modificaciones covalentes reversibles.

Mecanismos de Activación/Inactivación

• La Fosforilasa b (inactiva) es convertida en Fosforilasa a (activa) mediante la fosforilación de un único residuo de serina en cada subunidad.
• La forma b también puede activarse por la unión de AMPc (Adenosín Monofosfato Cíclico).
• La forma a en el hígado es inhibida por la presencia de glucosa.

Regulación Hormonal

Las hormonas se unen a los receptores de membrana de las células y disparan la activación de la Adenilato Ciclasa.

• En el Hígado: El Glucagón estimula el rompimiento del glucógeno e inhibe su síntesis. Esto ocurre por el incremento de los niveles intracelulares de AMPc, promoviendo la movilización de glucosa.
• En el Músculo y Hígado: La Epinefrina (adrenalina, producida en la médula adrenal) estimula fuertemente el rompimiento del glucógeno.

Cascada de Señalización (Activación por AMPc)

El AMPc activa una Proteína Quinasa que, a su vez, activa la Fosforilasa Quinasa. Esta cascada promueve la movilización de glucosa.

Nota: En el músculo, la Proteína Quinasa es también estimulada por $\text{Ca}^{+2}$, promoviendo la movilización de glucosa a partir del glucógeno durante la contracción muscular.

Resumen de la Cascada de Activación

La activación procede de formas inactivas (-) a formas activas (+):