Metabolismo de los lípidos: digestión, transporte, oxidación y biosíntesis de ácidos grasos

Metabolismo de los lípidos

Introducción

Los lípidos de la mayoría de los organismos se encuentran en forma de triacilglicéridos. Un mamífero contiene entre el 5 y el 25 % de su peso corporal en forma de lípidos, y hasta el 90 % de estos lípidos están en forma de triacilglicéridos.

Funciones de los lípidos:

• Reservas energéticas vitales.
• Componentes estructurales de las membranas biológicas.
• Actúan como hormonas, antioxidantes, pigmentos, factores de crecimiento y vitaminas.

Aporte energético de los lípidos

La oxidación metabólica de la grasa consume más oxígeno a igualdad de peso que la oxidación de los hidratos de carbono, por lo que la liberación de energía metabólica es superior.

La liberación completa de los TAG produce 37 kJ/g, mientras que la de los hidratos de carbono y la de las proteínas produce unos 17 kJ/g.

Digestión y absorción de las grasas:

Los TAG proceden de tres orígenes principales:

1. La alimentación.
2. La biosíntesis de novo.
3. Las reservas existentes en los adipocitos.

Las sales biliares, sustancias detergentes, son esenciales para la digestión y absorción a través de la mucosa intestinal. Están formadas por un ácido biliar, el ácido cólico, y un catión asociado.

La acción detergente de las sales biliares emulsiona los lípidos y da lugar a la formación de micelas, que permiten su digestión.

La digestión se produce por la acción de la lipasa pancreática, que requiere calcio, y que cataliza la reacción en la interfase aceite-agua.

Luego se transportan a través de la sangre y la linfa formando complejos solubles denominados lipoproteínas.

Los productos de la digestión de las grasas son:

1. Glicerol,
2. Ácidos grasos libres,
3. Monoacilglicerol,
4. Diacilglicerol,
5. El 10 % de los TAG originales que quedan sin hidrolizar.

Durante la absorción se produce resíntesis de TAG a partir de los productos de hidrólisis, que tiene lugar en el REL y en el aparato de Golgi de las células de la mucosa.

Luego los TAG van a parar al sistema linfático mediante la formación de quilomicrones.

Lipoproteínas

Las lipoproteínas permiten el movimiento de los lípidos apolares a través de los ambientes acuosos. Contienen apoproteínas características y composición lipídica distintiva. El contenido lipídico de cada clase de lipoproteínas está inversamente relacionado con su densidad.

Quilomicrones

Son tan solo una de las clases de lipoproteínas que se encuentran en el torrente sanguíneo. Desempeñan un papel esencial en el transporte de los lípidos a los tejidos, ya sea para el almacenamiento de energía o para su oxidación.

Lipoproteínas: clasificación y funciones

Según el orden creciente de densidad:

• Quilomicrones: transportan TG desde el intestino a los tejidos como el corazón, músculo y tejido adiposo.
• VLDL: transportan TAG producidos por el hígado.
• IDL: procede de las VLDL.
• LDL: principal forma de transporte del colesterol.
• HDL: devuelve el exceso de colesterol de los tejidos al hígado para su metabolismo o excreción.

Biosíntesis de los TAG

Los principales precursores de los TAG son:

a.- Acil-CoA

b.- Glicerol-3-fosfato, que procede del intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato, catalizada por la glicerol fosfato deshidrogenasa:

Dihidroxiacetona + NADH + H⁺ → L-glicerol-3-fosfato + CoA-SH

O de la fosforilación del glicerol dependiente de ATP, por la glicerol quinasa:

Glicerol + ATP → L-glicerol-3-fosfato + ADP

La ruta que utiliza la DHAP predomina en el tejido adiposo, debido a que los adipocitos carecen de la glicerol quinasa.

El glicerol-3-fosfato sufre 2 esterificaciones sucesivas con acil-CoA, para producir diacilglicerol-3-fosfato:

Acil-S-CoA + glicerol-3-fosfato → monoacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH

Monoacilglicerol-3-fosfato + acil-S-CoA → diacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH

El diacilglicerol-3-fosfato, o ácido fosfatídico, es precursor tanto de los fosfolípidos como de los TAG.

La ruta hacia los TAG implica la eliminación hidrolítica del fosfato, seguida de una transferencia de otro grupo acilo procedente de la acil-CoA:

Ácido fosfatídico + H₂O → 1,2-diacilglicerol + Pi

1,2-diacilglicerol + acil-CoA → triacilglicerol + CoA-SH

Movilización de la grasa almacenada

El transporte de la grasa de la alimentación a los lugares de reserva no está regulado.

En cambio, la liberación de grasa de los depósitos de almacenamiento del tejido adiposo se controla hormonalmente, a través de la fosforilación de la triglicérido lipasa por un sistema de cascada mediado por el AMP cíclico.

En el tejido adiposo, los efectos hormonales principales están mediados por la adrenalina en las situaciones de estrés, y por el glucagón durante el ayuno.

Oxidación de los ácidos grasos

β-oxidación

Activación y transporte de los ácidos grasos

Los ácidos grasos deben ser transportados al interior de la matriz mitocondrial para su oxidación. Debido a que la membrana mitocondrial interna es impermeable a los ácidos grasos de cadena larga y a los acil-CoA, actúa un sistema de transporte específico.

Paso 1: Una serie de acil-CoA ligasas cataliza la formación de los conjugados tioésteres de acilo con la coenzima A.

Paso 2: La acil-CoA se forma en la membrana mitocondrial externa. En consecuencia, deben desplazarse a través de la membrana interna para oxidarse. Este movimiento comporta la transferencia de la porción acilo a un transportador denominado carnitina.

Paso 3: La reacción la cataliza la carnitina aciltransferasa I, situada en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna, y su resultado es un derivado, acil-carnitina, que puede atravesar la membrana interna.

Paso 4: La enzima carnitina aciltransferasa II, situada en el lado de la matriz de la membrana interna, completa el proceso de transferencia intercambiando acil-carnitina libre y produciendo acil-CoA dentro de la matriz.

Ruta de la β-oxidación

Una vez en el interior de la matriz mitocondrial, los acil-CoA se oxidan, con la oxidación inicial del carbono β y una serie de pasos en los que se libera cada vez un fragmento de 2 carbonos en forma de acetil-CoA, del ácido graso que está siendo oxidado.

Cada paso comporta 4 reacciones.

Reacción 1: Deshidrogenación inicial, catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa, que contiene como grupo prostético FAD unido estrechamente. Da como producto la trans-Δ2-enoil-CoA.

Reacción 2: Hidratación, catalizada por la enoil-CoA hidratasa. Da como producto L-3-hidroxi-CoA.

Reacción 3: Deshidrogenación, catalizada por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa dependiente del NAD+. Da como producto 3-cetoacil-CoA.

Reacción 4: Fragmentación tiolítica, catalizada por la β-cetotiolasa o tiolasa. Da como producto acetil-CoA + acil-CoA 2 carbonos más corto que el original.

La ruta es cíclica, ya que cada paso termina con la formación de un acil-CoA con 2 átomos de carbono menos, el cual experimenta el proceso de la oxidación.

Adenilación.

Acilación de CoA-SH.

Transferencia a carnitina.

Transporte a través de la membrana interna.

Reconjugación con CoA.

Oxidación de los ácidos grasos insaturados

Intervienen la enoil-CoA isomerasa y la 2,4-dienoil-CoA reductasa.

La enoil-CoA isomerasa actúa sobre los ácidos grasos monoinsaturados como el ácido oleico. Esta isomerasa convierte la cis-Δ3-enoil-CoA a la correspondiente trans-Δ3-enoil-CoA, sobre la que puede actuar la enoil-CoA hidratasa.

Cetogénesis

Ocurre cuando la acetil-CoA se acumula por encima de su capacidad de oxidación o de su uso para la síntesis de ácidos grasos en las mitocondrias, conduciendo a una clase de compuestos denominados cuerpos cetónicos: acetoacetato y β-hidroxibutirato, que son combustibles metabólicos importantes en algunas circunstancias.

Cuando el catabolismo de los hidratos de carbono está limitado, la acetil-CoA se convierte en cuerpos cetónicos, principalmente acetoacetato y β-hidroxibutirato.

La acetona se forma en cantidades muy bajas, posiblemente mediante la descarboxilación no enzimática del acetoacetato.

Biosíntesis de ácidos grasos

La síntesis de ácidos grasos se realiza a través de intermediarios similares a los de la oxidación de los ácidos grasos, pero con diferencias en cuanto a los transportadores electrónicos, la activación del grupo carboxilo, la estequiometría y la localización celular.

Semejanzas entre la oxidación y la síntesis de un ácido graso

La CoA es el transportador de grupos acilo para la oxidación, y la proteína transportadora de acilo ACP es el transportador para la síntesis. El gráfico siguiente nos muestra un solo ciclo de oxidación o de adición de un fragmento de 2 átomos de carbono.

Un metabolito central es la acetil-CoA, que procede tanto de la reacción de la piruvato deshidrogenasa como de la β-oxidación de los ácidos grasos.

En el citosol, la acetil-CoA se convierte a su vez en ácido graso.

Así pues, la acetil-CoA procede tanto de la degradación de las grasas como de la de los hidratos de carbono, y ADP+ es el principal precursor de las grasas.

Sin embargo, la acetil-CoA no puede experimentar la conversión neta en hidratos de carbono. El citrato actúa como transportador de unidades acetilo desde las mitocondrias al citosol para la síntesis de los AG.

Biosíntesis de palmitato a partir de la acetil-CoA: síntesis de malonil-CoA

1° paso: Formación de malonil-CoA a partir de la acetil-CoA y bicarbonato, catalizada por la acetil-CoA carboxilasa.

2° y 3° paso: La ACP interviene en la síntesis de los AG a través de las acciones de la malonil-CoA-ACP transacilasa y de la acetil-CoA-ACP transacilasa. En ambos casos el grupo acilo se transfiere desde la acil-CoA a la ACP.

De la malonil-ACP al palmitato

La cadena de AG se construye mediante las adiciones sucesivas de unidades de 2 carbonos.

Cada ciclo de adición consiste en 7 reacciones que se inician con la acetil-CoA carboxilasa.

Para el primer ciclo de síntesis (reacciones 4-7) empezamos con de malonil-ACP y acetil-ACP, en 4 reacciones generamos butiril-ACP.

• El ciclo de síntesis ocurre mediante condensación, reducción, deshidratación y reducción.

• La ACP es el transportador del acilo en la síntesis, y el NADPH es el transportador de e⁻ para los 2 pasos de reducción.

4° paso (condensación), catalizada por la β-cetoacil-ACP sintasa. 1º se transfiere el grupo acetilo desde la ACP a un tiol de cisteína de la enzima. 2º el grupo carboxilo de la malonil-ACP activa su carbono metilénico.

5° paso (reducción): la β-cetoacil-ACP se reduce a continuación a D-3-hidroxiacil-ACP.

6° paso (deshidratación), catalizada por la 3-hidroxiacil-ACP deshidrasa. La deshidratación de la 3-hidroxiacil-ACP produce una trans-Δ2-enoil-ACP.

7° paso (reducción), catalizada por la enoil-ACP reductasa. La trans-Δ2-enoil-ACP sufre una segunda reducción para dar una acil-ACP, la butiril-ACP en el primer ciclo de síntesis.

Para iniciar el 2º ciclo: butiril-ACP reacciona con otra molécula de malonil-ACP y el producto del 2º ciclo es la hexanoil-ACP.

El patrón continúa hasta que el producto del 7º ciclo, la palmitoil-ACP, sufre una hidrólisis para producir palmitato y ACP libre.

Al igual que en la mayor parte de las rutas de biosíntesis, esta requiere tanto energía (en forma de ATP) como equivalentes reductores (en forma de NADPH).