Mutagénesis: Tipos, Causas y Efectos en el ADN - Proteína p53

Mutagénesis: Tipos, Causas y Efectos en el ADN

La mutagénesis es un cambio en la información genética que produce una variación en las características, la cual puede ser transmisible y heredable. Cuando afecta a un gen, puede tener como consecuencia una enfermedad genética. La naturaleza de la mutación puede ser inducida o espontánea:

• Inducidas: Ocurren por la exposición del organismo a un mutágeno, que puede ser químico, biológico o radiaciones.
• Espontáneas: Se producen de manera natural en la población, debido a errores en la corrección durante la replicación, daños fortuitos en el ADN o elementos genéticos transponibles.

Los carcinógenos son deficientes en electrones y tienden a atacar al oxígeno y nitrógeno de las bases del ADN (los grupos metilo no son atacados).

Tipos de Mutágenos

Mutágenos Físicos

• Ionizantes: Rayos de longitud de onda muy corta, como los rayos X, alfa, beta y gamma. Generan radicales libres, siendo el hidroxilo (OH) el más importante. Reaccionan con el ADN y causan mutaciones a nivel cromosómico.
• No ionizantes: No son capaces de arrancar electrones de la materia. Un ejemplo son los dímeros de timina, que provocan desfases de lectura.

Mutágenos Químicos

Incluyen análogos de bases, agentes que reaccionan con el ADN, intercalantes y reacciones oxidativas. Se incorporan en el ADN y se replican en lugar de timina y adenina.

• Transiciones: Cambios de una base purina por otra purina, o una pirimidina por otra pirimidina. Ejemplos: Etilmetanosulfonato, Ácido nitroso (HNO2).
• Transversiones: Cambio de bases entre purinas y pirimidinas o viceversa.
• Tautomería: Las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetónica y, con menos frecuencia, en su forma tautomérica (enólica o imino). El cambio de la forma cetónica a la enólica produce transversiones.
• Agentes de tipo intercalante: Compuestos con estructuras planas que se intercalan entre las bases nitrogenadas del ADN, produciendo adiciones o delecciones de un solo par de nucleótidos. Ejemplos: Bromuro de etidio, naranja de acridina, proflavina.
• Radicales libres de oxígeno: El metabolismo aeróbico produce radicales superóxido, peróxido de hidrógeno e hidroxilo.

Mutágenos Biológicos

Incluyen transposones (segmentos de ADN que pueden moverse e integrarse en diferentes ubicaciones del genoma, como en los granos de maíz) y virus.

Métodos de Estudio de la Genotoxicidad

Test de Ames

Se utiliza para correlacionar la capacidad carcinogénica con la capacidad de afectar al ADN celular. Se realiza añadiendo a cultivos de Salmonella typhimurium el carcinógeno cuya mutagenicidad se pretende analizar. Estos cultivos se realizan en un medio carente de histidina, de forma que solamente crecen bacterias con mutaciones en alguno de los genes que metabolizan este aminoácido. A mayor número de colonias, mayor capacidad mutagénica del carcinógeno. Un problema de este test es la utilización de bacterias, las cuales no son capaces de activar metabólicamente muchos carcinógenos como ocurre en humanos y animales.

Proteína Supresora de Tumores: p53

p53 es un factor de transcripción que ejerce su función uniéndose al ADN y regulando la expresión de distintos genes que son clave en la generación de tumores. Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados tendrán proteína p53 no activa y, por lo tanto, continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, lo que puede llevar al desarrollo de cáncer. Las mutaciones del gen p53 presentan una alta incidencia.

Tanto en el punto de control G1 como en el G2 se verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN dañado, se genera una señal que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de la proteína p53, que se acumula en la célula en respuesta a la alteración del ADN, deteniendo el sistema de control en G1 y, por lo tanto, impidiendo la posterior entrada en mitosis. p53 es uno de los genes supresores de tumores más conocidos; no solo detiene el ciclo celular (arresto celular), sino que también participa en la apoptosis, forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.

Mecanismo de Acción de p53

1. Cuando el ADN presenta un daño limitado, aumentan los niveles de proteína p53.
2. Dicha proteína activa la transcripción del gen p21, que codifica a la proteína p21.
3. La proteína p21 ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo ciclina-Cdk2 y deteniendo el ciclo.
4. Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera del promotor del gen p21, provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk2.