Operaciones Unitarias en Tecnología Farmacéutica: Pulverización, Tamizado, Separación y Formas Farmacéuticas Sólidas

Operación unitaria

Operación unitaria es un proceso reproducible que constituye un elemento básico de la tecnología farmacéutica, con el cual puede montarse la mayor parte de los procesos tecnológicos. Tiene carácter elemental.

Pulverización

La pulverización es un proceso mecánico mediante el cual las sustancias sólidas se reducen a fragmentos pequeños o partículas. Su objetivo principal es reducir el tamaño o aumentar el estado de subdivisión del sólido, ya sea con el fin de:

1. Facilitar la administración de ciertas sustancias.
2. Favorecer la mezcla con otros polvos.
3. Favorecer la formación de otra forma farmacéutica.

La pulverización comprende operaciones mecánicas empleadas en farmacia, mediante las cuales se aumenta el área y se aplica a drogas de origen animal o vegetal, gomas, resinas, y sustancias químicas.

Variables de resistencia a la pulverización

Las sustancias químicas ofrecen variable resistencia a la pulverización debido a:

• Fragilidad
• Mayor o menor grado de dureza
• Punto de fusión

La pulverización se reduce a un polvo grosero, muy fino o granular. Antes de comenzar a pulverizar, debe conocerse las características físicas, químicas y toxicológicas del producto.

Tamizado

El tamizado es una operación unitaria que consiste en separar materia granulosa según el tamaño de grano. Necesita una superficie perforada que permita el paso de los componentes finos, impidiendo el paso de los componentes gruesos.

• Tamizado: materia que pasa a través de los poros metálicos.
• Residuo: materia que queda en el tamiz.

Clasificación del tamizado

• Tamiz manual: se realiza sacudiendo el tamiz o aplicando presión.
• Tamiz mecánico: modifica la posición del tamiz mediante movimiento horizontal, vertical o movimiento de tamizado en corriente de aire.

Nota: utilizar mascarilla de protección para evitar irritación.

Tamización

Es un método simple y formal para medir el grado de finura de un polvo, cuya partícula debe atravesar un tamiz de malla estándar. El resultado se expresa en términos de N° de tamiz en porcentaje acumulativo.

Tipos de tamiz

Los tamices están hechos de metal, tela y distintos diseños. El más común es el alambre metálico tejido en forma de malla cuadrada, que se numera de acuerdo con el tamaño de abertura y el N° de hilo por pulgada lineal.

Métodos de determinación del tamaño de partícula

Microscopio óptico

Método directo y útil en polvos cuya partícula atraviesa todos los tamices y tiene un diámetro entre 1 y 100 micrones. Sirve para determinar el grado de finura de sólidos pulverizados.

Procedimiento: se prepara un frotis del polvo problema suspendido en un líquido que puede ser agua caliente o aceite. Se observa en un ocular micrométrico y se cuentan las partículas de acuerdo con el tamaño y la frecuencia que presentan, en rangos de 1 a 5, 5 a 15 y 15, 30, 45 micrones.

Microscopio electrónico

Logra mayor poder resolutivo valiéndose de un haz de longitud de onda más corta que la luz visible.

Métodos dinámicos

Los más importantes son:

• Sedimentación-elutriación
• Absorción de gas
• Permeabilidad

Método de opacidad y análisis por rayos X

• Sedimentación: se emplea para polvos cuya partícula varía entre 100 y 0.5 micrones. Se fundamenta en la acción de la gravedad y se aplica la ley de Stokes.
• Elutriación: se fundamenta en la sedimentación de partículas según su diámetro.
• Absorción de gas: se fundamenta en la medida de la cantidad de gas adsorbido por el sólido en polvo en función de la presión, lo que permite conocer el área superficial.
• Permeabilidad: cuando un gas o líquido atraviesa una masa porosa, la resistencia al flujo está determinada por el tamaño de los poros, la diferencia de presión, la viscosidad del líquido y otros factores como el grosor y el área de la masa.
• Opacidad: es afectada por la finura y la cantidad de material que hay en un líquido.

Métodos misceláneos

Contador Coulter: se fundamenta en la suspensión de partículas en un líquido conductor de electricidad. Consiste en hacer fluir la suspensión de partículas a través de una pequeña abertura provista de dos electrodos.

Reducción del tamaño de partícula (pulverización)

1. Corte y contusión
2. Molienda y atrición
3. Molienda por combinación de impacto y atrición
4. Molino por impacto
5. Molienda por impacto de partícula con otra

Trituración

Proceso por el cual se reduce la sustancia a partículas finas, frotándola en un mortero con mano de mortero (pilón), imprimiendo al pilón un movimiento circular.

Levigación

Proceso por el cual se reduce el tamaño de partículas triturándolas después de que la sustancia ha sido convertida a estado de pasta, por adición de líquido apropiado.

Pulverización con intermediario

Consiste en reducir la sustancia a polvo con ayuda de una sustancia extraña, la cual es eliminada después por un método simple. Ejemplo: pulverización de alcanfor con gotas de alcohol etílico.

Molienda y pulverización

La molienda reduce la sustancia a partícula gruesa empleando un medio mecánico, y la pulverización reduce hasta polvo fino.

Pulverización a gran escala

Se utilizan equipos como el molino de Raymond y el molino de Wiley. El proceso consiste en: (1) reducir la materia prima a planta de producción, (2) clasificar y (3) pulverizar.

Separación

La separación es una operación en la que se aísla o purifica un sólido constituyente de un grupo de sustancias químicamente emparentadas entre sí.

Procesos de separación

• Proceso simple (división): produce separación de constituyentes por medio de una sola manipulación mecánica. Ejemplos: uso de embudo o pipeta, centrifugación y destilación. Suele limitarse a la separación de mezclas.
• Proceso complejo: requiere la formación de una sola fase mediante la adición de un sólido, líquido o gas, además de manipulación mecánica para una separación efectiva.

Métodos de separación

• Distribución en contracorriente: serie de extracciones líquido-líquido que se realiza en un aparato de tubo múltiple, en el que una fase avanza al tubo siguiente de la serie de forma independiente.
• Centrifugación: aparato que consiste en un recipiente en el cual se hace rotar a gran velocidad una mezcla de sólido y líquido, de modo que se separen dos tipos de constituyentes.
• Sedimentación: depende de la diferencia de densidad de dos o más fases que comprende la mezcla. Permite separar mezclas sólido-líquido y líquido-líquido.
• Filtración: se usa para separar mezclas sólido-líquido. Posee una pared porosa a través de la cual puede pasar la fase líquida, pero la fase sólida se retiene.

Medio filtrante

Puede ser papel filtro o fibra sintética. Consiste en un sinnúmero de conductos que imparten porosidad al medio. Estos conductos no son uniformes. Sigue dos pasos:

1. Medio filtrante: se opone al paso de materia sólida y permite el paso de líquido.
2. Lecho filtrante: durante la filtración, el material sólido que se halla en la filtración se acumula en el medio filtrante, formando un lecho filtrante que actúa como segundo medio filtrante, a menudo más eficiente.

Diagramas de flujo de procesos

El proceso unitario es un evento de producción, es decir, el momento en que se introducen materiales durante la producción. Nos da información considerada necesaria para el análisis del método, así como el tiempo requerido.

Símbolos

• Círculo: operación (tamizar, mezclar).
• Cuadrado: inspección (determina conformidad con estándar: pH, peso, volumen).
• Triángulo: almacenamiento de materia prima.
• Semirombo: retraso (refrigerio).
• Cuadrado dentro de círculo: acción combinada (operación e inspección).
• Flecha horizontal: transporte.
• Línea vertical: línea de flujo general del proceso, que une los eventos que discurren durante el proceso general de elaboración.
• Línea horizontal y perpendicular: línea de flujo concurrente (operación adicional que será añadida al proceso de elaboración).
• Línea de flujo no concurrente: operación adicional que no será añadida al proceso.

Polvos

El polvo es la forma farmacéutica más antigua de administración de medicamentos. Cualquier sustancia seca que ha sido reducida a partícula muy fina por medio de la pulverización es un polvo.

Clasificación de polvos según finura

• Polvo grosero: aquel que atraviesa completamente un tamiz estándar N° 8, pero al pasar por el N° 60 solo el 20% lo atraviesa. Se halla ubicado en tamices N° 2 y 30. Comprende granulado efervescente.
• Polvo moderadamente grosero: atraviesa tamices N° 40, 50 y 60. Son polvos efervescentes.
• Polvo fino y muy fino: atraviesa tamices 80, 120 y 200.
• Polvo micronizado: abertura de tamiz que se halla en el rango de 20, 10, 5, 2.5 y 1 micrón.

Ventajas de los polvos

• La mayoría de los polvos en medicina pueden ser reducidos a estado de polvo, lo que permite al facultativo prescribir la cantidad exacta de medicamento que necesita el paciente en dosis individual.
• Disminuye la irritación que podría producir en el tracto gastrointestinal por elevada concentración de IFA.
• Mayor estabilidad que la forma líquida.
• Sirve para administrar dosis grandes de medicamento mezcladas con alimento.

Métodos de producción

1. Aglomeración molecular
2. Precipitación y cristalización, que depende de tres estados:
   • Estado de sobresaturación: por superenfriamiento, en caso de cristalización de una sustancia fundida, o mediante evaporación de solvente.
   • Formación de núcleo: se forma mediante sobresaturación; el núcleo consiste en pocas centenas de moléculas que tienen la misma disposición especial.
   • Crecimiento de cristal o partícula amorfa.

Secado por rocío

Es la atomización de una solución de uno o más sólidos por medio de un pico, seguido por evaporación de disolvente a partir de la gotita.

El polvo que se obtiene tiene diferentes variables: concentración de soluto, distribución de tamaño de gotita producida, y velocidad con que se retira el disolvente.

Técnicas de preparación de polvos

Básicamente consiste en la pulverización por cualquier método conocido: tamizado, mezcla y pesada.

Tipos de polvos según uso

• Polvo de uso interno: presentado en dos formas. (1) Polvo de uso oral: medicamento de acción terapéutica simple para el paciente, mediante el uso de una cucharilla. (2) Polvo tópico: uso externo.
• Polvo dental: para gargarismos; se presenta en dosis individual.
• Polvo para espolvorear: debe estar finamente dividido, pasado por tamiz N° 80 o 100, a fin de reducir la irritación y acrecentar su eficiencia.
• Polvo efervescente: preparado que resulta de la asociación de bicarbonato de sodio y ácido orgánico.
• Polvo digestivo: no es oficial; consiste en una simple mezcla de azúcar en polvo y canela, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio.

Polvo tópico

Debe ser homogéneo, de tamaño y dureza adecuados, debe fluir fácilmente y puede aplicarse a piel intacta o a herida abierta.

Clasificación según función

• Polvo absorbente: talco, almidón.
• Polvo dispersante y lubricante: estearato, almidón, talco.
• Polvo adhesivo: estearato de Zn, Al, Mg.
• Polvo cobertor: talco.
• Polvos misceláneos: ácido bórico, azufre, ácido tánico.
• Polvo dentífrico.

Fraccionamiento de polvos

El polvo fraccionado suele expenderse como dosis individual, generalmente envasado en papel. Después de la pesada, conminución y mezcla de componentes, el polvo debe fraccionarse con exactitud en la cantidad de dosis prescrita.

Plegamiento de papel

El papel estándar mide 7,5 x 10 cm. El pliegue debe medir 1,25 cm de ancho, con 4 tipos de papel para polvo:

1. Papel vegetal: fino, semiopaco, resistente a la humedad.
2. Papel armado blanco: opaco, no resistente a la humedad.
3. Papel vidriado transparente: resistente a la humedad.
4. Papel encerado transparente: resistente al agua; se usa para drogas higroscópicas y volátiles.

Tabletas

La tableta es una forma farmacéutica sólida de dosificación que contiene IFA junto con diluyente apropiado o sin él, y que se prepara mediante compresión o moldeado.

Ventajas

• Constituye la forma farmacéutica más conveniente de administración oral.
• Su producción es rápida y económica.
• Resiste la manipulación y el almacenamiento.
• Facilidad de dispensación y de administración.

Tipos de tabletas

• Tableta comprimida
• Tableta azucarada
• Tableta revestida de película
• Tableta con cubierta entérica
• Tableta comprimida múltiple
• Tableta de liberación prolongada
• Tableta para disolver
• Tableta efervescente
• Supositorio comprimido
• Tableta bucal y sublingual
• Pastilla

Características de las tabletas

Diámetro, forma, espesor, dureza, tiempo de desintegración y características de disolución. Son discoidales, redondas, oblongas, cilíndricas o triangulares.

• Dureza: tiene dureza apropiada si es suficientemente firme como para producir un chasquido seco al quebrarla entre el segundo y tercer dedo, sobre el pulgar como punto de apoyo.
• Espesor: se determina con un calibre de espesor que indica el grosor en milímetros. Se controla cuidadosamente en cada lote de producción.
• Peso de tableta: la cantidad de granulación que contiene la cantidad rotulada de IFA. Se calibra la máquina tableteadora, ajustando el llenado a fin de obtener tabletas del peso deseado.

Además: uniformidad de contenido, desintegración, prueba de disolución y validación.

Componentes de la tableta

• Diluyente: fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa. Permite aumentar el volumen a fin de que la tableta posea tamaño conveniente. Permite la desintegración en boca mediante la masticación. El manitol y el sorbitol, la sacarosa, llevan sabor agradable.
• Cohesivo (aglutinante): granula y proporciona cohesividad, asegurando que la tableta se mantenga intacta después de la compresión, mejorando la calidad de fluidez con dureza y tamaño deseados.
  • Pasta de almidón de maíz: concentración de 10 y 20 %.
  • Solución de glucosa: de 25 a 50 %.
  • Etilcelulosa: 5 %.
  • Polivinilpirrolidona: solución acuosa o alcohólica en concentración desde 2 %.
• Deslizante: dióxido de silicio coloidal, que se agrega antes de la compresión. Estado seco en concentración de 1 %.
• Desintegrante: almidón de maíz y de papa.
• Agente colorante: debe ser aprobado y certificado, como FD&C N° 3 rojo o FD&C N° 40. También se usan colorantes hidrosolubles.
• Agente sápido: proporciona dulzura. El diluyente manitol o lactosa; se usa aspartame.

Métodos de preparación de tabletas

Compresión directa

Se emplean sustancias de naturaleza cristalina cuya partícula posee grado de cohesión y fluidez que hace innecesario el empleo de excipientes.

Método de granulación seca

También conocido como precompresión o doble compresión. Su objetivo es aumentar la densidad de una sustancia pulverulenta para obtener un producto con forma de gránulo. Consiste en la compresión de polvo, generalmente seco, en una máquina tableteadora provista de punzones y matrices cuyo diámetro sea suficientemente grande para permitir que se llene sin dificultad.

Uso

• Sustancia sensible a la humedad: si se humedeciera produciría incompatibilidad.
• Sustancia sensible al calor: produce incompatibilidad.
• Mejora el tiempo de desintegración cuando se emplea almidón tanto dentro de la tableta como alrededor del gránulo.

Desventaja

Cuando la tableteadora forma gran cantidad de polvo fino, este debe ser separado por tamizado.

Para obtener un buen aglomerado

Hay que tener en consideración una serie de factores, como el tipo de máquina empleada. La máquina rotatoria es más recomendada debido a que la cavidad de la matriz se llena uniformemente.

Procedimiento

1. Pesar y secar el almidón a un contenido de humedad de 10 %.
2. Mezclar bien con AAS.
3. Comprimir en forma de bala.
4. Moler la bala hasta tamaño de malla 14-16.
5. Comprimir tableta con punzón de 1,03 cm.
6. Envasar.
7. Rotular.

Mezclado: se pasa por un granulador oscilante provisto de tamiz fino. Una tableta coloreada se prepara añadiendo solución de colorante certificado a glutinante, consiguiendo una distribución uniforme de color.

Granulación húmeda

La granulación se efectúa con solvente no acuoso. Se mezclan el principio activo (PA), el diluyente y el desintegrante.

Etapas de la granulación húmeda

1. Pesar
2. Mezclar
3. Granular
4. Tamizar la masa húmeda
5. Secar
6. Tamizar en seco
7. Lubricar
8. Comprimir

Fases de control

1. Control de tamaño de partícula
2. Mezclado
3. Granulación

La primera fase es la preparación de la solución aglutinante, con el fin de obtener mejor resultado y añadir humectación. Una vez seleccionado el aglutinante y preparada la solución, se pesa el total, solo así se calcula la cantidad de aglutinante.

Selección de malla

El gránulo se granula a través de malla más fina. La elección de malla depende del diámetro del punzón:

• Tableta 3/16: malla N° 20.
• Tableta 7/32 a 5/16: malla N° 16.
• Malla 6 y 8: más adecuada para granular mezcla húmeda, que debe adherirse a esta sin adherirse a la pared de la granuladora.

Procedimiento de ejemplo

1. Pesar componentes sólidos.
2. Medir componentes líquidos.
3. Mezclar el paracetamol, la polivinilpirrolidona y la lactosa.
4. Tamizar en malla N° 40.
5. Añadir alcohol poco a poco.
6. Amasar.
7. Tamizar o colar la masa húmeda por tamiz N° 4.
8. Secar la granulación a 50 °C durante la noche.
9. Tamizar la granulación seca con malla N° 20.
10. Tamizar ácido esteárico, talco oficinal y almidón de maíz por malla 60.
11. Mezclar el granulado seco.
12. Comprimir con punzón cóncavo estándar de 1,11 cm.
13. Envasar y rotular.

Tableta masticable antiácida

1. Pesar y mezclar el trisilicato de magnesio.
2. Disolver sacarina sódica en pequeña cantidad de agua purificada.
3. Combinar con pasta de almidón al 5 %.
4. Granular la mezcla de polvo con pasta de almidón.
5. Secar a 60 °C.
6. Tamizar en malla N° 16.
7. Añadir excipiente saporífero (almidón de maíz).
8. Mezclar.
9. Reposar la granulación por 24 horas.
10. Comprimir con punzón de 1,58 cm de cara plana.
11. Envasar y rotular.

Tableta moldeada

Es una pequeña masa discoidal de polvo moldeado que pesa de 30 a 250 mg cada una. Su base consiste en lactosa, b-lactosa, manitol o dextrosa. Para elaborar trituración de tableta conviene preparar una forma posológica sólida que se disuelva pronto.

Trituración de tableta

Se realiza forzando el paso por un modelo de mezcla humedecida de droga y diluyente, extrayendo la masa formada y dejándola secar.