Farmacocinética Fundamental: Mecanismos de Transporte, Vias de Administração e Eliminação de Fármacos

1. Processos Farmacocinéticos Fundamentais

Os principais processos e mecanismos que governam a passagem e ação dos fármacos através das membranas celulares compõem o sistema ADME:

• Absorção
• Distribuição
• Metabolismo (Biotransformação)
• Eliminação (Excreção)

2. Ionização e Permeabilidade de Fármacos Ácidos e Bases

Entre as formas ácidas e básicas, a forma não ionizada é a que se transporta mais facilmente através das membranas lipídicas celulares devido à sua lipossolubilidade superior.

3. Mecanismos de Transporte Através das Membranas

Difusão Facilitada

• Ocorre a favor do gradiente de concentração.
• Não utiliza energia metabólica proveniente de ATP.
• Exemplo: Transporte de glicose via transportador GLUT-4 na membrana de células musculares.

Transporte Ativo Primário

• Utiliza energia direta proveniente do ATP.
• Ocorre contra o gradiente de concentração (do meio menos concentrado para o mais concentrado).
• Possui sítio de ligação seletivo e está sujeito a inibição competitiva.
• Exemplo: Bomba de Na⁺/K⁺-ATPase.

Transporte Ativo Secundário

• Utiliza gradiente iônico eletroquímico acoplado (derivado indiretamente do consumo de ATP).
• Exemplos: Trocador Na⁺/Ca²⁺ e cotransporte de Na⁺/glicose.

4. Conceitos de Absorção e Biodisponibilidade

Absorção

É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a circulação sistêmica (compartimento central), incluindo a velocidade e a amplitude com que esse processo ocorre.

Biodisponibilidade

Representa a porcentagem ou fração na qual uma dose do fármaco administrado atinge o seu local de ação ou a circulação sistêmica inalterada.
Exemplo: Fármacos administrados por via oral sofrem metabolização prévia no estômago, intestino e fígado antes de alcançar o compartimento central.

5. Desvantagens da Absorção por Via Oral

• Absorção limitada ou variável.
• Indução potencial de náuseas e vômitos.
• Destruição química e enzimática do fármaco pelo suco gástrico ou enzimas digestivas.
• Irregularidade na taxa de absorção e motilidade gastrintestinal.
• Interações com o trato gastrintestinal (TGI) e alimentos.

6. Preparações de Liberação Controlada

Têm como objetivo proporcionar uma absorção lenta e uniforme, com menor frequência de administração e redução da intensidade de efeitos indesejáveis. No entanto, apresentam como risco potencial o fenômeno de dose dumping (liberação maciça e descontrolada da dose total).

7. Vias de Administração de Medicamentos

Via Sublingual

• Absorção pela drenagem venosa da mucosa bucal, dirigindo-se diretamente à veia cava superior e contornando a metabolização hepática de primeira passagem.

Via Transdérmica

• Aplicação cutânea; a velocidade e a extensão da absorção dependem da área de superfície exposta e do estado da pele.

Via Retal

• Aproximadamente 50% da dose evita a passagem inicial pelo fígado.
• Absorção frequentemente irregular e incompleta, com potencial de causar irritação local na mucosa retal.

Injeções Parenterais em Geral

• Vantagens: biodisponibilidade mais rápida, viável em situações de emergência e aplicável a pacientes inconscientes.
• Desvantagens: necessidade de estrita assepsia, procedimento doloroso e inviabilidade frequente para automedicação.

Via Intravenosa (IV)

• Vantagens: biodisponibilidade imediata e completa (100%), permitindo infusão de soluções aquosas.
• Desvantagens: risco de reações adversas graves por picos rápidos de concentração plasmática e tecidual; contraindicada para veículos oleosos ou precipitados.

Via Subcutânea (SC)

• Vantagens: indicada para compostos solúveis e não irritantes.
• Desvantagens: pode provocar dor intensa, necrose e descamação caso a substância apresente caráter irritante.

Via Intramuscular (IM)

• Vantagens: absorção rápida para soluções aquosas e possibilidade de fórmulas de depósito.
• Desvantagens: substâncias irritantes podem provocar dor local e lesões teciduais.

Via Intra-arterial

• Administração direta na artéria irrigadora do órgão-alvo; não sofre efeito de primeira passagem hepático.

Via Intratecal

• Vantagens: acesso direto ao sistema nervoso central ultrapassando a barreira hematoencefálica; absorção e ação quase instantâneas.

Via Inalatória e Aplicação Tópica em Mucosas

• Inalação: absorção rápida pela rica vascularização alveolar.
• Mucosas (conjuntival, nasofaríngea, orofaríngea, vaginal, cervical, uretral, vesical): visa predominantemente obter efeitos locais.
• Olhos (via ocular): indicada para efeitos locais; apresenta risco de absorção sistêmica indesejável, ausência de metabolismo de primeira passagem e requer cuidados específicos em casos de infecção ou traumatismo corneano.

8. Principais Proteínas Plasmáticas de Ligação a Fármacos

• Albumina: liga-se preferencialmente a fármacos ácidos.
• Glicoproteína alfa-1 ácida: liga-se principalmente a fármacos de caráter básico.

9. Tetraciclinas

As tetraciclinas constituem uma classe de antibióticos com afinidade pelo cálcio, depositando-se em ossos e dentes em formação. Podem ocasionar hipoplasia e manchas dentárias permanentes; por isso, são contraindicadas em gestantes, durante a amamentação e em crianças.

10. Fator para Passagem de Fármacos ao Sistema Nervoso Central (SNC)

O transporte através da barreira hematoencefálica depende fundamentalmente do transporte transcelular, favorecido pela alta lipossolubilidade e baixo grau de ionização molecular.

11. Vias de Excreção de Fármacos

• Rins (principal via de excreção).
• Fezes (excreção biliar e fármaco não absorvido).
• Leite materno.
• Pulmões (especialmente para gases e vapores anestésicos).

12. Fatores que Determinam a Quantidade de Fármaco no Lúmen Tubular Renal

A quantidade final excretada depende do balanço entre:

• Filtração glomerular
• Secreção tubular ativa (mediada por transportadores, como a glicoproteína P e proteínas transportadoras do tipo 2)
• Reabsorção tubular passiva ou ativa

13. Metabolismo de Fármacos

A biotransformação atua gerando metabólitos inativos ou ativos:

• Metabólitos inativos: facilitam a eliminação do composto por aumentarem a sua hidrossolubilidade, permitindo a excreção renal e fecal.
• Metabólitos ativos: prolongam a duração da resposta terapêutica ou representam a conversão de um pró-fármaco na sua forma funcional.

Fase I do Metabolismo

Introduz ou expõe grupos funcionais polares (-OH, -NH₂, -SH) através de reações de oxidação, redução ou hidrólise, resultando comumente na perda ou alteração da atividade farmacológica.

Fase II do Metabolismo (Conjugação)

Consiste na formação de ligações covalentes com moléculas endógenas (ácido glicurônico, sulfato, glutationa, acetato ou aminoácidos). Os conjugados formados são altamente polares, inativos e facilmente eliminados pela urina e pelas fezes.

14. Cinética de Eliminação de Primeira Ordem e Ordem Zero

Cinética de Primeira Ordem

Uma fração constante do fármaco presente no organismo é eliminada por unidade de tempo. A taxa de depuração é proporcional à concentração plasmática (quanto maior a concentração, maior a depuração absoluta).

Cinética de Ordem Zero

Uma quantidade constante (e não percentual) do fármaco é eliminada por unidade de tempo, independentemente da concentração plasmática, em virtude da saturação dos sistemas enzimáticos de metabolização e depuração.

15. Meia-Vida Plasmática (t_1/2)

A meia-vida de um fármaco é o tempo necessário para que a sua concentração plasmática ou a quantidade total presente no organismo seja reduzida em 50%.