Farmacodinâmica: Proteínas-Alvo, Tipos de Receptores e Mecanismos de Ação dos Fármacos

Proteínas-Alvo para a Ação de Fármacos

As principais proteínas-alvo para a ligação dos fármacos no organismo são:

• Canais iônicos
• Enzimas
• Moléculas carreadoras (transportadores)
• Receptores farmacológicos

Transporte e Funcionamento dos Canais Iônicos

O transporte de íons através de canais iônicos ocorre a favor de um gradiente eletroquímico.

• Canais controlados por voltagem: Abrem-se exclusivamente mediante a despolarização da membrana celular.
• Canais ativados por ligantes (ionotrópicos): A abertura depende da ligação de um neurotransmissor ou ligante específico ao seu sítio de reconhecimento.

Tipos de Inibição Enzimática

• Inibição competitiva: Ocorre quando o fármaco e o substrato endógeno competem ativamente pelo mesmo sítio ativo da enzima.
• Inibição não competitiva: O fármaco não compete pelo sítio ativo; ele se liga a um sítio modulador (alostérico), alterando a conformação da proteína e diminuindo a atividade enzimática.

Classificação dos Receptores Farmacológicos

1. Receptores do Tipo I: Ionotrópicos

São proteínas transmembrana com resposta rápida e imediata. Possuem sítio de ligação acoplado diretamente a um canal iônico. A neurotransmissão rápida altera o potencial de membrana e a composição iônica intracelular.

2. Receptores do Tipo II: Metabotrópicos (Acoplados à Proteína G)

Também denominados receptores acoplados à proteína G (GPCRs). A proteína G compreende uma família de proteínas ancoradas à face interna da membrana celular que atuam como transdutores de sinalização, convertendo o reconhecimento do receptor metabotrópico em uma resposta intra ou extracelular.

• Alvos efetores da Proteína G: Adenilil ciclase, fosfolipase C (PLC) e canais iônicos (especialmente para íons potássio e cálcio).
• Principais subtipos de Proteína G: G_s (estimulatória), G_i (inibitória), G_o e G_q.

3. Receptores do Tipo III: Ligados a Quinases

Possuem um domínio extracelular de ligação ao ligante acoplado a um domínio intracelular de natureza enzimática intrínseca (tirosina-quinase). Exemplos: receptores de insulina e receptores de fatores de crescimento.

4. Receptores do Tipo IV: Nucleares

Localizados no citoplasma ou núcleo, regulam a transcrição gênica e a síntese proteica após translocação para o compartimento nuclear. Exemplos: receptores para hormônios esteroides, hormônios tireoidianos, vitamina D e retinoides.

Subclasses dos Receptores Nucleares:

• Classe I: Receptores para hormônios esteroides.
• Classe II: Receptores para lipídios ou substâncias e medicamentos à base de ácidos graxos/glicerídeos.
• Classe III: Subgrupo da classe II envolvido diretamente na sinalização endócrina. Exemplo: receptores de hormônio tireoidiano e vitamina D (atuam promovendo a absorção de cálcio por meio da regulação da transcrição gênica).

Regulação da Resposta de Receptores

• Dessensibilização homóloga: Redução da resposta desencadeada exclusivamente no receptor que sofreu estímulo contínuo.
• Dessensibilização heteróloga: Ocorre diminuição da resposta em múltiplos receptores diferentes ou em uma via de sinalização intracelular compartilhada.
• Supersensibilidade: Aumento da sensibilidade ou resposta do receptor ao agonista endógeno após bloqueio crônico. Exemplo: efeito rebote após descontinuação abrupta de propranolol.

Conceitos Fundamentais: Interação Fármaco-Receptor

• Afinidade: Capacidade de um fármaco de se ligar de modo seletivo ao seu receptor.
• Eficácia: Capacidade do complexo fármaco-receptor de produzir uma resposta biológica.
• Antagonista competitivo reversível: Bloqueia o sítio ativo do receptor, mas o bloqueio pode ser superado pelo aumento da concentração do agonista.
• Antagonista competitivo irreversível (ou não superável): Liga-se fortemente (frequentemente por ligações covalentes) ao receptor; o aumento da concentração do agonista não reverte a inibição, necessitando da síntese de novos receptores com o tempo.
• Antagonista alostérico: Liga-se a um sítio diferente do sítio primário, diminuindo a afinidade do sítio ativo pelo agonista endógeno.
• Agonista alostérico: Liga-se ao sítio secundário, aumentando a afinidade e amplificando a resposta gerada pelo ligante.