Farmacología de Antimicrobianos: Mecanismos de Acción, Clasificación y Resistencia Bacteriana

ANTIMICROBIANOS

Principios Fundamentales y Mecanismo de Acción

Para comprender la acción de los antimicrobianos, es fundamental responder a las siguientes preguntas:

• ¿Qué son? Estructura química.
• ¿Qué hacen? Mecanismo de acción.
• ¿Dónde actúan? Vías de administración, absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco en el organismo.
• ¿Cuándo se usan? Espectro de acción y usos clínicos importantes.
• ¿Qué problemas plantean? Toxicidad para el huésped humano y selectividad (falta de toxicidad para la bacteria).
• ¿Cuánto cuestan? Variable.

Postulado de Ehrlich: Criterios de un Antimicrobiano Ideal

Un antimicrobiano debe ser:

• Muy activo frente a los organismos patógenos.
• Fácilmente absorbible por el organismo humano.
• Activo en presencia de tejido o fluidos corporales.
• Bajo grado de toxicidad, con un alto índice terapéutico.
• No debe inducir el desarrollo de resistencia.

Clasificación de los Antimicrobianos

Los antimicrobianos se clasifican según diversos criterios:

• Estructura química.
• Reversibilidad de su efecto.
• Toxicidad.
• Espectro de acción.
• Tipo de resistencia.
• Mecanismo de acción.
• Farmacología.

1. Reversibilidad de su Efecto

• Reversibles o primarios: Bacteriostáticos.
• Irreversibles o secundarios: Bactericidas.

2. Espectro de Acción

• Corto: Cloxacilina.
• Medio: Eritromicina (Macrólidos).
• Amplio: Tetraciclinas, Cefalosporinas de 3ª Generación (3ª G), Carbapenemes.

Falla Clínica y Mecanismos de Resistencia

Falla Clínica de la Terapia Antimicrobiana

La falla terapéutica puede deberse a múltiples factores:

• Factores debidos a la droga (farmacocinética, dosis).
• Factores dependientes del huésped (inmunidad, sitio de infección).
• Factores dependientes de los patógenos (virulencia, resistencia).
• Factores de laboratorio (diagnóstico erróneo).

Mecanismos de Resistencia Bacteriana

Los microorganismos desarrollan resistencia a través de:

• Destrucción de la droga por el microorganismo (enzimas).
• Desarrollo de un receptor de droga alterado.
• Disminución de la entrada de la droga (permeabilidad).
• Desarrollo de vías metabólicas alternativas.
• Falla en el metabolismo.
• Producción de prodroga.

Tipos de Resistencia

• Resistencia Natural: Inherente a la bacteria (ej. cápsula).
• Resistencia Adquirida: Por mutación o transferencia de plásmidos (conjugación).

Origen de la Resistencia a los Antimicrobianos

• Mutación cromosómica.
• Adquisición de material extracromosómico (plásmidos): conjugación.
• Resistencia cruzada.

Mecanismos Específicos de Resistencia Adquirida

1. Secreción de β-lactamasas: Enzimas que hidrolizan el anillo β-lactámico, impidiendo que los antibióticos atraviesen la pared bacteriana.
2. Alteración de la permeabilidad celular: Modificación a nivel de membrana o pared celular, impidiendo la entrada de los antibióticos.
3. Alteración del sitio blanco (o diana) del ATB: Modificación de la estructura donde actúa el antibiótico (Ejemplo: producción de enzimas en el caso de sulfonamidas).

La resistencia bacteriana puede ser promovida por la prescripción inapropiada de antibacterianos y el uso y abuso de los antibióticos.

Seguridad y Toxicidad de los Antimicrobianos

Aunque muchos presentan un excelente perfil de seguridad, pueden ocurrir efectos colaterales leves y transitorios:

Afecciones Gastrointestinales

• Alteración de la flora microbiana normal intestinal: diarrea.
• Crecimiento excesivo de bacterias resistentes a los fármacos: infección secundaria.

Reacciones de Hipersensibilidad

• Reacciones alérgicas: erupciones cutáneas, fiebre.
• Shock respiratorio.

ANTIBACTERIANOS INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR

Inhibición de la Síntesis del Peptidoglicano

La síntesis del peptidoglicano puede ser inhibida en diferentes etapas:

• Síntesis de Precursores: Fosfomicina, Cicloserina.
• Transporte a Través de Membrana: Bacitracina.
• Ensamblaje: Betalactámicos y Glicopéptidos.

Existen distintas PBPs (Proteínas Ligadoras de Penicilina) con actividades diferentes. No todas las especies bacterianas presentan idéntico perfil de PBPs, las cuales son las dianas de los betalactámicos y presentan distinto grado de afinidad.

Clases de Inhibidores de la Pared Celular

• Betalactámicos: Penicilina, Cefalosporinas y Cefamicinas, Carbapenemes, Monobactámicos.
• Glicopéptidos: Vancomicina, Teicoplanina.

Mecanismo de Acción y Resistencia de los Betalactámicos

Los betalactámicos se unen covalentemente a las PBPs (Proteínas Ligadoras de Penicilina) que se encuentran en la membrana. Las PBPs (transpeptidasa, carboxipeptidasa, endopeptidasas) ensamblan el peptidoglicano en formación. Al ser bloqueadas, disminuye la síntesis de peptidoglicano (acción bacteriostática), lo que lleva a un efecto osmótico y digestión celular por enzimas autolíticas (acción bactericida).

Mecanismos de Resistencia a Betalactámicos (4 principales)

1. Modificación en las PBP: Distribución anómala cualitativa de PBP o reemplazo de PBP.
2. Producción de Betalactamasas: Enzimas hidrolíticas del anillo betalactámico (extracelulares y periplásmicas).
3. Disminución de la permeabilidad en Gram negativos (G-): Por fallas en las porinas.
4. Tolerancia: En Gram positivos (G+), se alcanza un estado bacteriostático sin lisis celular.

Los betalactámicos se administran por vía IM o IV (pocos por VO). Alcanzan concentraciones clínicamente útiles en LCR y no son efectivos contra bacterias intracelulares. Se excretan principalmente por la orina.

Usos y Toxicidad de Betalactámicos

Usos: Activos mayormente contra G+ y otros desarrollados especialmente contra G-.

Toxicidad:

• Alergias (0.004-0.015% de pacientes).
• Bencilpenicilina puede causar neurotoxicidad en dosis altas.
• Diarrea y rash: Ampicilina.
• Exceso de sodio, inhibición de la función plaquetaria: Ticarcilina.
• Colitis asociada a antibióticos (colitis pseudomembranosa).

Inhibidores de las Betalactamasas

Estos agentes se combinan con betalactámicos para protegerlos de la hidrólisis enzimática:

• Ácido Clavulánico o Clavulanato: Combinado con Amoxicilina o Ticarcilina.
• Sulbactam: Combinado con Ampicilina.
• Tazobactam: Combinado con Piperacilina.

Carbapenemes

Agentes Específicos: Imipenem (con Cilastatina) y Meropenem (IV).

Espectro Antimicrobiano: Amplio espectro, G- y G+, incluyendo Pseudomona aeruginosa.

Efectos Adversos: Náuseas/vómito, alergia, colitis asociada a antibióticos, convulsiones.

Glicopéptidos (Vancomicina y Teicoplanina)

Mecanismo de Acción: Evitan la unión D-Ala D-Ala a la cadena pentapeptídica, inhibiendo la transglucosilación y evitando la formación de nuevo peptidoglicano.

Farmacocinética: Administración IV, excreción renal. Actividad contra G+.

Toxicidad: Ototoxicidad, nefrotoxicidad. Las concentraciones sanguíneas deben controlarse para obtener un nivel sérico de entre 10 y 40 mg/L.

Resistencia: Enterococos.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA

Los antibióticos actúan sobre los ribosomas bacterianos (subunidades 30S y 50S), que difieren en composición y características funcionales de los ribosomas eucariotas.

Sitios de Acción Ribosomal

• Subunidad 30S: Aminoglucósidos, Tetraciclinas.
• Subunidad 50S: Lincosamidas, Cloranfenicol, Macrólidos, Oxazolidinonas, Estreptograminas.

Mecanismos de Inhibición de la Síntesis Proteica

1. Complejo de Iniciación (Aminoglucósidos)

Inhiben el complejo de iniciación (unión complejo formilmetionina-ARNt). Evitan la translocación del complejo fMet-ARNt desde el punto aceptor hasta el punto donante.

2. Elongación

• Reconocimiento (Tetraciclinas): Impiden la unión de nuevo aminoacil ARNt al punto aceptor.
• Transferencia (Cloranfenicol, Lincosamidas, Macrólidos): Evitan la formación del enlace peptídico catalizada por la peptidil transferasa.
• Translocación (Macrólidos): Evitan la translocación del peptidil ARNt y la posible unión a un nuevo aminoacil ARNt.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Estos fármacos actúan por tres mecanismos principales:

• Quinolonas: Inhiben la ADN girasa, afectando la replicación del ADN.
• Rifampicina: Inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN.
• Metronidazol: Requiere la reducción de su grupo nitrógeno por nitrorreductasas para activarse.

Quinolonas

Prototipos: Ácido nalidíxico u oxolínico.

2ª Generación (Fluoroquinolonas): Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina, Lomefloxacina, Levofloxacina, Trovafloxacina.

Mecanismos de Resistencia a Quinolonas

• Mutación en la subunidad A de la ADN girasa (Ej. E. coli, S. aureus, C. jejuni).
• Modificaciones de la topoisomerasa IV (Ej. E. coli, P. pneumoniae).
• Alteración en la incorporación del antibacteriano (formación de la porina: Ej. E. coli, P. aeruginosa).
• Falla de transporte dependiente de energía en la membrana.

Biofarmacia: Vía oral (V.O.), absorción a nivel gastrointestinal, excreción urinaria.

Efectos Adversos: Gastrointestinales, SNC, alergias, fototoxicidad, artropatías, ototoxicidad, neurotoxicidad.

MICROBIOTA NORMAL Y CONCEPTOS DE INFECCIÓN

Conceptos Clave

• Patógeno: Parásito que causa daño al huésped.
• Patogenicidad: Capacidad del parásito para ocasionar daño.
• Virulencia: Define el grado de patogenicidad del parásito (dosis o cantidad de células que pueden provocar una respuesta patológica en un periodo determinado de tiempo).
• Infección: Crecimiento de microorganismos en el huésped.
• Enfermedad: Crecimiento de microorganismos en el huésped causando daño o perjuicio.

Función de la Flora Residente

Los microorganismos presentes en el cuerpo son comensales. Su proliferación depende de factores fisiológicos (temperatura, humedad, presencia de sustancias nutrientes e inhibitorias). Su presencia no es indispensable para la vida, pero en ciertas áreas desempeñan una función definitiva para mantener la salud y la función normal.

Flora Microbiana de la Piel

El microambiente puede ser seco, húmedo, limpio, sucio o ácido. El mejor hábitat incluye la piel cabelluda, cara, oídos, axilas, región genitoanal e interdigitos. Las glándulas de la piel aportan urea, aminoácidos (AA), sales, ácido láctico y lípidos.

Microorganismos Comunes:

• Bacteroides difteroide (aerobio y anaerobio).
• Estafilococos no hemolíticos (aerobios y anaerobios).
• Bacilos Gram (+) aerobios formadores de esporas.
• Enterococos.
• Bacilos coliformes Gram (-).

Flora Microbiana de la Boca y Vías Respiratorias Superiores

• Nariz: Corinebacterias, Estafilococos, Estreptococos.
• Mucosa Boca/Faringe: Estafilococos aerobios y anaerobios, Neisseria, Moraxella catarrhalis, Difteroides.
• Faringe: Estreptococo no hemolítico, Estreptococo hemolítico, Neisseria, Estafilococos.

Flora Intestinal

Las bacterias intestinales son importantes en la síntesis de vitamina K, conversión de pigmentos y ácidos biliares, absorción de nutrientes y desdoblamiento de productos, así como en el antagonismo a patógenos microbianos.

Flora de la Uretra

La vejiga es estéril. La porción anterior de la uretra contiene un número pequeño de microorganismos del mismo tipo observados en la piel y en el perineo. Son colonizados por bacilos y cocos G-.

Flora de la Vagina

• Adulta: Es débilmente ácida. Contiene glucógeno, Lactobacillus acidophilus, levaduras (Candida), estreptococos y E. coli.
• Antes de la Pubertad: No existe L. acidophilus. Es alcalina y predominan Estafilococos, Estreptococos, Difteroides y E. coli.