Inmunooncología y Diagnóstico del Cáncer: Respuesta Inmune, Métodos Diagnósticos y Carcinogénesis

Inmunooncología

Linfocitos T (LT), células NK y células NKT se asocian con mejor pronóstico; los macrófagos y los linfocitos T reguladores se asocian con peor pronóstico. La inmunidad innata genera un microambiente inflamatorio que es favorable para el desarrollo de tumores.

• Macrófagos M1: matan células tumorales.
• Macrófagos M2: favorecen la progresión tumoral, secretando TGF-β, IL-10 y VEGF.

Para una respuesta eficaz se necesitan tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa mediada por células dendríticas (DC).

Inmunidad adaptativa antitumoral

La inmunidad adaptativa depende de la presentación de antígenos por MHC I, reconocidos por los linfocitos T CD8+. El proceso sigue estos pasos:

1. Liberación y captura de neoantígenos: los neoantígenos de la oncogénesis son liberados y capturados por las células dendríticas para su procesamiento.
2. Presentación antigénica: las DC presentan los antígenos capturados asociados a MHC I y MHC II a los linfocitos T.
3. Activación de linfocitos T efectores: se activan frente a los antígenos específicos del cáncer, que son reconocidos como extraños.
4. Infiltración del lecho tumoral: los linfocitos T infiltran el tumor.
5. Reconocimiento de células cancerosas: se reconocen y se unen a las células tumorales mediante la interacción entre el receptor de linfocitos T (TCR) y el complejo antígeno-MHC I.
6. Muerte de células neoplásicas.
7. Ciclo continuo: la muerte celular libera otros antígenos asociados al tumor e inicia un nuevo ciclo.

Mecanismos de evasión inmune

• Presentación inefectiva de antígenos tumorales.
• Reclutamiento de células inmunosupresoras: Tregs y MDSCs.
• Puntos de control de los linfocitos T.
• Secreción de citocinas inmunosupresoras: TGF-β, IL-10 y PD-L1.

Entre las citocinas implicadas se encuentran:

• TGF-β: promueve la progresión maligna e inhibe el crecimiento de células normales, hematopoyéticas y epiteliales.
• TNF-α, IL-1, IL-6, CSF1, IL-8, IL-10 e IFN-I: favorecen el crecimiento tumoral y tienen función supresora.
• VEGF, IL-10 y TGF-β: inhiben la maduración de las células dendríticas.

Puntos de control inmunitarios

• CTLA-4: compite con CD28 por la unión a B7.
• PD-L1/B7-H1: inhibe a CD28; reconoce a PD-1 en células presentadoras de antígeno (APC) y otras células, y PD-L2 en las APC.

La activación de linfocitos T requiere la señal de MHC-TCR y la coestimulación por B7-1/B7-2 mediante CD28. Si no se expresan coestimuladores, los linfocitos entran en anergia y las células autorreactivas no mueren.

Ipilimumab (IgG1) bloquea CTLA-4 y aumenta la respuesta de los linfocitos T. Está indicado en melanoma metastásico o irresecable (estadio III).

Diagnóstico molecular e histopatológico

Biopsias y diagnóstico rápido

El diagnóstico histopatológico incluye el diagnóstico rápido, el diagnóstico inmunohistoquímico (IHQ) y el diagnóstico molecular, que permiten la clasificación y caracterización del tumor.

Citología

• Ventajas: es menos invasiva y útil para la detección temprana en cérvix uterino, vejiga, pulmón y endometrio.
• Técnica: punción aspiración con aguja fina (FNA) guiada por radiografía o ecografía; tinción con Giemsa o Papanicolaou.
• Desventajas: limitada clasificación del tumor e incapacidad para diferenciar el carcinoma in situ. Permite muestreos más grandes y accede a tejidos difíciles.

Inmunohistoquímica (IHQ)

Utiliza anticuerpos frente a antígenos específicos: citoqueratinas, marcadores melanocíticos, CD45 y vimentina.

Sirve para confirmar la línea de diferenciación, identificar el sitio primario de una metástasis o establecer el pronóstico, especialmente en tumores poco diferenciados.

Diagnóstico molecular

Evalúa cambios en ADN/ARN del tejido o en ácidos nucleicos extraídos.

• Hibridación (FISH): se usa para HER2/neu en mama y para la translocación t(8;14) en el linfoma de Burkitt.
• Ácidos nucleicos: para detectar mutaciones en RAS.
• Leucemia: evaluación molecular de alteraciones genéticas.

En el carcinoma escamoso o el adenocarcinoma, en muchos casos basta con la tinción H&E.

Métodos de imagen

Radiografía

• Limitaciones: es insensible; el tórax de tejidos blandos se superpone a los pulmones, es difícil visualizar lesiones menores de 10 mm y existen áreas ocultas detrás del corazón. Los ganglios no se muestran y es difícil detectar metástasis líticas óseas.

Ecografía

• Utilidad: diferenciación entre masas sólidas y quistes, y estudio de lesiones hepáticas.
• Desventajas: depende de la interpretación del operador y no visualiza las zonas retroperitoneales.

Tomografía computarizada (TC)

• Usos: carcinoide, carcinoma hepatocelular y detección de metástasis líticas, lesiones de tejidos blandos y tumores cerebrales.
• Las metástasis colorrectales y los tumores hipervasculares se visualizan durante la fase arterial (alrededor de 80 segundos).

Resonancia magnética (RM)

• Colonografía por RM: detecta pólipos colónicos mayores de 10 mm, con sensibilidad y especificidad del 95%.
• Sistema nervioso central: diagnóstico y estadificación; identifica el sitio anatómico para la biopsia y permite su confirmación.
• Detecta la invasión más allá de la pared en próstata, vejiga y recto, así como en cuello uterino y endometrio, y los ganglios linfáticos anormales.

Carcinogénesis

1. Iniciación

• Alteración del metabolismo, la replicación del ADN y la proliferación celular.
• Mutaciones en el genoma: translocaciones, deleciones, mutaciones puntuales y alteraciones génicas.
• Irreversible; la célula no se distingue morfológicamente. Se necesita un ciclo celular para la fijación del daño.
• La eficiencia está modulada por agentes exógenos o endógenos.

2. Promoción

• Un agente causa la expansión selectiva de la célula iniciada.
• Los agentes promotores producen alteraciones en la transducción de señales y en la expresión génica, sin alterar estructuralmente el ADN.
• Reversible; depende del agente promotor, la dieta, las hormonas y factores endógenos.

3. Progresión

• Las células se vuelven malignas. Participan virus, genética exógena y endógena.
• Irreversible; se distingue por inestabilidad cariotípica, alteración de los telómeros, hipometilación y recombinación.
• Se desarrolla a partir de la promoción o de células normales, dando lugar a evidencias precancerosas.

Clasificación de agentes cancerígenos (IARC)

• Grupo 1: cancerígeno para el ser humano.
• Grupo 2A: probablemente cancerígeno.
• Grupo 2B: posiblemente cancerígeno.
• Grupo 3: no clasificable por falta de datos.

Agentes endógenos y exógenos

• Endógenos: especies reactivas de oxígeno (ROS) como radical hidroxilo (OH•), oxígeno singlete (¹O₂), anión superóxido (O₂•⁻), peróxido de hidrógeno (H₂O₂), radicales peroxilo (RO₂•) y alcoxilo (RO•), así como la disminución de antioxidantes.
• Exógenos: proliferadores de peroxisomas, benceno, arsénico, estradiol, nitrosaminas, potasio, radiación UVA y UVB y rayos X.