Metástasis tumoral: vías de diseminación, cascada metastásica e inestabilidad genómica

Metástasis

Metástasis: implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario. Lo marca como maligno.

No metástasis: gliomas (células gliales) y carcinomas de piel.

Vías de diseminación

Siembra directa: cavidades superiores o superficies corporales → la neoplasia penetra en campo abierto natural. Cavidades peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnoidea y espacio articular; carcinomas de ovario, glaseado canceroso, pseudomixoma peritoneal (liberado por carcinomas apendiculares).

Extensión linfática: más frecuente en la diseminación inicial de carcinomas y sarcomas. Mama (cuadrante superior externo → ganglios axilares; cuadrantes internos → arteria mamaria interna → ganglios infraclaviculares y supraclaviculares). Pulmón (ganglios traqueobronquiales, perihiliares y mediastínicos). Ganglios linfáticos locales (metástasis «saltatorias» o punteadas por anastomosis veno-linfáticas).

Ganglio centinela: primer ganglio de un colector linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario.

↑ ganglio: diseminación y crecimiento canceroso, hiperplasia reactiva.

Extensión hematógena: sarcomas y carcinomas; las venas son más fáciles de penetrar. Hígado y pulmón. Los cánceres próximos a la columna vertebral embolizan por el plexo paravertebral; metástasis de tiroides y próstata.

Invasión de venas: renal y hepatocelular.

Los carcinomas de mama diseminan al hueso; los broncógenos a suprarrenales y cerebro; los neuroblastomas al hígado y huesos.

Proceso ineficiente: CTC (células cancerosas circulantes en sangre) → lesiones metastásicas. DTC (células cancerosas diseminadas) en médula ósea durante años.

Colonización metastásica: (precolonización en minutos a horas) invasión local, intravasación, circulación (individuales o en agrupaciones con plaquetas), arresto en capilares distantes, extravasación al parénquima y colonización. Células colonizadoras: resistencia a la inmunidad y defensas para sobrevivir, asentamiento en nichos de apoyo, estado latente y reinicio del crecimiento.

Invasión de órganos: migración por EMT: por TGF-β se produce un cambio fenotípico reversible donde se pierde la adhesión y la polarización y se gana motilidad e invasividad.

Defensas: la inhibición de TKMER (regulador de NK) suprime la metástasis.

Nichos: premetastásicos, perivasculares (metástasis cerebral por cáncer de pulmón y melanoma mediada por L1CAM), ad hoc (DTC; la metástasis pulmonar produce tenascina C y amplifica Notch y WNT), nativos (WNT, Hedgehog, TGF-β se une a la tenascina C y recluta WNT).

Vías de crecimiento: STAT3-IL6 en metástasis de cáncer de próstata; PI3K-AKT-IGF en esófago; colorrectal-hígado-TGF-β-IL11-STAT3.

Metástasis latente: células cancerosas que se diseminan antes del tratamiento y conservan la capacidad de iniciar el crecimiento. En cáncer colorrectal o gástrico existen DTC en médula ósea, pero la metástasis ósea es baja. Causas: 1) inactividad celular; 2) vascularización insuficiente.

Metástasis abierta: metástasis limitada a un órgano capaz de resistir mejor la terapia que otros.

Cascada metastásica

INVASIÓN LOCAL: utilizan proteasas, metaloproteinasas (MMP) y catepsinas, que descomponen la matriz extracelular (MEC) y liberan factores de crecimiento (entorno inmunosupresor). Asociado al tumor, los macrófagos y fibroblastos producen factores promigratorios o depositan colágeno fibrilar.

INTRAVASACIÓN: transición epitelial a mesenquimatosa (EMT). La EMT implica la pérdida de adhesión intercelular y de polarización epitelial, y favorece la autorrenovación, la motilidad y la invasividad.

DISEMINACIÓN, CIRCULACIÓN Y SITIO DISTANTE: las células cancerosas pueden invadir e intravasar junto con células no neoplásicas, lo que aumenta su supervivencia. A distancia, se detienen en lechos capilares estrechos y extravasan.

EXTRAVASACIÓN: las células en la microvasculatura inician el crecimiento intraluminal y forman un émbolo que rompe el vaso, o se extravasan directamente al parénquima tisular. En la médula ósea o el hígado, la vasculatura es fenestrada y presenta una menor barrera física que en otros órganos (pulmones o cerebro).

COLONIZACIÓN DE ÓRGANOS DIANA: la mayoría de las células que extravasan mueren; pocas entran en un período de inactividad y sobreviven. Algunas reinician el crecimiento y establecen un tumor en el sitio distante (recurrencia de la enfermedad).

Inestabilidad genómica

Aneuploidía: células con más o menos cromosomas (deleciones, inserciones, traslocaciones, alteraciones estructurales o número cromosómico); las traslocaciones son las más frecuentes.

La aneuploidía y la poliploidía se desarrollan por pérdida, ganancia y reorganización cromosómica.

• Caretaker genes: mantienen la integridad del genoma.
• Gatekeeper genes: controlan la proliferación (su alteración promueve el caos cromosómico).

Tipos de inestabilidad

• Inestabilidad cromosómica (CIN): tasa persistente y elevada de segregación errónea de cromosomas, alteraciones en su número, fallos mitóticos o en centrosomas. Peor pronóstico. Cromotripsis (afecta la integridad genómica). Ocurre durante la mitosis o en la fase premitótica (S).
• Inestabilidad microsatelital (MIN): expansión o contracción de secuencias repetidas por defectos en la replicación o reparación (MMR) o en la recombinación homóloga; daño al ADN. Ocurre en G1, S y G2.

miRNAs: reguladores de la expresión de proteínas; modulan la expresión de proteínas que llevan a la inestabilidad.

Cáncer de colon

Lento y progresivo; CIN > MIN. Modelo de Vogelstein: inactivación temprana de APC, activación del oncogén KRAS, pérdida del cromosoma 18, pérdida de DCC, pérdida de p53 y ganancia de 8q (necesaria para la metástasis).

Carcinogénesis de colon: PI3K (antagonizada por PTEN; su pérdida lleva a inestabilidad genómica por centrosoma, CIN), APC (su pérdida influye en la adhesión celular, la migración, el citoesqueleto y la segregación cromosómica), p53, TGF-β, KRAS y cohesinas.

Efecto Warburg: las células cancerosas producen energía en el citosol mediante glucólisis anaerobia (fermentación láctica), mientras que las sanas lo hacen por vía oxidativa.

Oncogenes víricos e infecciones

El VHB y el VHC causan cerca del 80% del carcinoma hepatocelular; también influyen la aflatoxina B1 y el alcohol.

VPH (virus del papiloma humano)

Asociado a cáncer cervical, de cabeza y cuello, anogenital y orofaríngeo. Las proteínas E6 y E7 (E7 libera E2F de RB) actúan sobre p53 y RB. Análisis desde los 21 años; de 21 a 30 años, citología (Papanicolaou) cada 3 años; a partir de los 30, citología más genotipado viral. Vacuna recomendada a los 9 años (0-6-12 meses).

VEB (virus de Epstein-Barr)

Asociado a carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Hodgkin y linfoma de Burkitt (activación del gen MYC). Puede manifestarse como tumor mandibular o maxilar. Utiliza CD21 de los linfocitos B; la proteína LMP1 actúa como oncogén, activa NF-κB/JAK/STAT y previene la apoptosis activando BCL2. EBNA2 activa la ciclina D y el protooncogén SRC. IL-10 impide que los macrófagos activen los linfocitos T.

Otros virus

• HHV-8: también llamado herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi en el SIDA.
• MCPyV: causa el carcinoma de células de Merkel.
• HTLV-1: linfoma de células T CD4+ y leucemias. Vías de transmisión: sexual, lactancia y transfusión. Su transcriptasa inversa; la proteína TAX activa citocinas e inactiva p53 y CDK2A.
• Helicobacter pylori (H. pylori): úlceras pépticas, adenocarcinomas y linfomas gástricos. Secreta ureasa (amoníaco) y combate el pH bajo. VacA daña la membrana del huésped y el sistema T4SS daña el tejido. CagA se infiltra en el ADN e inicia la proliferación. Linfomas de linfocitos B tipo MALT.