Quimioterapéuticos: sulfonamidas, inhibición de la síntesis de ácido tetrahidrofólico y quinolonas

1. Sulfanilamidas

Sulfanilamidas (nariz en primer lugar): Napišite sol z enim poljubnim sulfanilamidom.

¿Cómo influimos en el pKa de las sulfanilamidas? ¿Mecanismo de acción?

Explique la (bio)síntesis del ácido tetrahidrofólico. Describa 2 tipos de fármacos antagonistas (inhibidores del THF) que afectan su síntesis y cite ejemplos de cómo actúan.

Fórmula general de las sulfanilamidas

¿Dónde se forma la sal de las sulfanilamidas?

Ejemplos

De acción corta

Sulfatiazol

De acción intermedia

Sulfadiazina

De acción prolongada

Sulfaperina

Influencia sobre el pKa

Esto se controla mediante la elección de los heterociclos y de los sustituyentes R. El grupo N es ácido y, dependiendo de las propiedades de R, podemos influir en las propiedades ácidas del grupo NH y en el pKa.

Mecanismo de acción: síntesis de ácido tetrahidrofólico

Está relacionado con la síntesis del ácido tetrahidrofólico, vital para el ser humano, que no puede sintetizarlo por sí mismo. Sin embargo, las bacterias sí lo sintetizan; aprovechamos esta diferencia para actuar contra ellas, bloqueando su síntesis sin dañar al ser humano.

Esta síntesis puede inhibirse en 2 pasos:

• En el primero, el hidroximetildihidropterina, con ayuda de la enzima dihidropteroato sintetasa, se transforma en ácido dihidropteroico; con las sulfonamidas podemos inhibir la enzima que permite esta transformación.

• En el segundo paso, a partir del ácido dihidropteroico y el ácido glutámico se forma el ácido dihidrofólico.

• En el tercer paso, el ácido dihidrofólico, con ayuda de la enzima dihidrofolato reductasa, pasa a ácido tetrahidrofólico; podemos inhibir esta enzima.

Quimioterapéuticos

(a) Escriba el INN del fármaco con la siguiente fórmula estructural y

(b) defina la acción farmacodinámica del fármaco y

(c) explique la acción del fármaco a nivel de su interacción con las macromoléculas biológicas correspondientes. Defina los elementos estructurales necesarios para la acción farmacodinámica del fármaco definida en el punto b y explique la relación entre estructura y acción (actividad antibacteriana de las quinolonas).

(d) Escriba los nombres de los anillos heterocíclicos A, B, C.

(e) Explique la causa de la incompatibilidad del fármaco con iones metálicos divalentes.

Ciprofloxacino: quinolona de segunda generación, inhibidor de la girasa

La girasa pertenece al grupo de las topoisomerasas. Cuando se produce la duplicación de la molécula de ADN, esta debe enrollarse y empaquetarse en el cromosoma. Para el enrollamiento del ADN es responsable la enzima girasa, que es la que inhibimos.

La girasa rompe la doble hélice del ADN, transfiere una parte de la molécula de ADN al otro lado y vuelve a unir la molécula de ADN. Un extremo de la molécula de ADN está unido a la topoisomerasa, el otro está libre. Así, la girasa, compuesta por 4 subunidades, forma un complejo con el ADN y se unen 2 moléculas de quinolona. Además, hay otras 2 subunidades de la enzima que se unen al ATP, la energía necesaria para este proceso.

Nuestro fármaco tiene un flúor y un anillo oxirano en su estructura, que actúan de forma inhibitoria. El flúor en esta posición aumenta la actividad frente a cocos grampositivos; la piperazina amplía el espectro frente a bacterias gramnegativas y Pseudomonas sp. Para la acción también es necesaria la parte quinolónica con grupo COOH en la posición 4 y un sustituyente pequeño en el nitrógeno. Nuestro fármaco lo contiene. El inhibidor debe ser selectivo para las girasas bacterianas. El esqueleto quinolónico es el responsable de la inhibición, pues su parte superior se une a la molécula de ADN, la lateral a la enzima y la inferior a otra molécula de quinolona.

A – piperazina, B y C – quinolina, C – piridina.

Porque se unen y, entonces, la estructura, que es importante para la inhibición, queda alterada y ya no puede actuar.