Regulación de la expresión génica en bacterias: estrés ambiental, metabolismo y comunicación celular

Regulación de la expresión génica en bacterias

Ambiente, temperatura y ecología

Las bacterias presentan enzimas sensibles a la temperatura, lo que les permite trabajar en un rango más amplio de condiciones y tener más margen de adaptación. Ante el Calor, la recta no varía la expresión de genes si la química se mantiene fuera de rango: se inducen genes de chaperoninas y proteasas (ATP-dependientes), y el factor sigma 32 (σ32) es secuestrado por DnaK, que actúa como regulador termosensible.

Ante el Frío, resulta difícil ensamblar el ribosoma y se desregulan enzimas alostéricos.

Osmolaridad

Ante un aumento de la osmolaridad externa, la célula pierde agua y sufre plasmólisis. Para contrarrestarlo, capta K⁺ y acumula glutamato potásico; sin embargo, el K⁺ no puede mantenerse por contrarrestar la fuerza protonmotriz e incompatibilidad con la división celular, por lo que se sustituye por solutos compatibles (betaína, azúcares). La respuesta se modula mediante σ38 (RpoS).

pH

En medio ácido, se activa el movimiento flagelar y aumenta la fuerza protonmotriz, evitando la entrada de H⁺ que acumularía K⁺. En medio alcalino, la célula es menos tolerante: un antiporte expulsa Na⁺ y entra H⁺.

Oxígeno

Las bacterias facultativas responden al O₂: a corto plazo se acumula NADH₂; a largo plazo actúa Fnr, que detecta el estado redox del grupo Fe-S reducido, se activa, se une al ADN y expresa genes. El sistema ArcB/ArcA (sensor-regulador de dos componentes) activa o reprime genes. Con O₂ se expresa Pdh; sin O₂, Pfl.

Regulación a corto plazo

Alosterismo

Es el mecanismo más frecuente y regula la biosíntesis del producto final mediante inhibición secuencial, acumulativa (% GS) o concentrada (total de residuos). La glutamina sintetasa (GS) también se regula a largo plazo: sintetiza glutamina a partir de NH₄⁺, ATP y glutamato. Existen 8 sitios de reconocimiento (uno por cada efector); solo cuando los 8 están presentes en niveles suficientes se bloquea la GS.

Modificación covalente

Una enzima modifica la actividad de otra enzima mediante modificación covalente. Tipos: adenilación, fosforilación, metilación, uridilación y acetilación.

GS: adenilación y uridilación. Cuando los niveles de glutamina/α-cetoglutarato o NH₄⁺ son altos, la enzima UR/UT (uridiltransferasa) elimina o transfiere el grupo uridilo, desuridilando la proteína PII; esto estimula la actividad adenilante (ATasa), que adenila la GS inactivándola. El proceso es reversible.

Fosforilación: ArcB/ArcA (sistema de dos componentes, autofosforilación según el estímulo), sistema PTS e isocitrato deshidrogenasa (inhibida por AceK, regula el glioxilato).

Metilación: regula la esporulación y orienta el flagelo.

Proteólisis

Se degradan proteínas heterólogas, mutadas o mal plegadas, y las síntesis detenidas en el ribosoma (tmRNA añade una etiqueta que es reconocida por el proteosoma). También se degradan represores que se proteolizan para evitar el ciclo lítico: la radiación UV rompe el ADN, activa RecA, que se une a LexA (el represor que se autoproteoliza), induciendo la respuesta SOS (+RecA, +SulA), que inhibe la división celular; LonA degrada SulA. Asimismo, se degradan complejos enzimáticos como PFL y subunidades σS (σ38): se sintetizan siempre, pero son reconocidas por un adaptador que las dirige al proteosoma; cuando es necesaria, aparecen antiadaptadores que impiden su eliminación. Las proteínas normales son reconocidas por secuencias degrón.

Regulación a largo plazo

Regulación transcripcional

Inicio: activación, represión o mixta (alostérica: lac, trp; fosforilación mediante modificación covalente con sistemas de dos componentes). El operón lac presenta estructura secundaria con represor mixto (AraC). El promotor necesita contacto con la subunidad α de la ARN polimerasa. Procesos que abren el ADN superenrollado negativo; la topoisomerasa lo cierra, lo que favorece la metilación y disminuye la expresión.

Variación de fase: promotores interruptores.

Alteración de la ARN polimerasa: σ54 no abre el ADN, necesita factores de iniciación; dobla el ADN al contactar con NtrC-P. ppGpp aumenta en condiciones de menor crecimiento, se une a la subunidad β y modifica la α, favoreciendo unos u otros genes.

Antiterminación: NusA (pausas transcripcionales); RfaH evita la polaridad al unirse a los operones.

Atenuación transcripcional: región líder del triptófano. Con triptófano bajo (G−), la transcripción termina; con triptófano alto (G+), la proteína TRAP se une a la región líder y termina la transcripción.

Regulación traduccional

Represión de proteínas: la expresión de genes rRNA no encaja con el rRNA, se une a su RBS y no se expresan todas las subunidades de σ54. antiRNA: MicF se une al RBS. Atenuación traduccional: resistencia a antibióticos, aprendizaje. Termointerruptores: típico de σ32 en altas temperaturas.

Regulación global

Regulón (función), modulón (diferentes funciones, mismo estímulo) y estimulón (modulones que responden al mismo estímulo ambiental).

Redes multigénicas clasificadas según nutrientes, estrés y diferenciación.

Regulación multigénica

CRP: proteína reguladora del catabolismo, dependiente de AMPc, se une cuando no hay sistema PTS. Su número aumenta con los nutrientes y jerarquiza las fuentes de nutrientes: con PTS se activa el ciclo lítico; sin PTS se favorecen los flagelos y pili largos.

ppGpp: metabolito alarmona que regula la biosíntesis; se une a la subunidad β de la ARN polimerasa. Se sintetiza por RelA (asociada al ribosoma en estrés) y SpoT (estrés). F+: síntesis de genes σS (σ38), resistencia al estrés, glucólisis y supervivencia. F−: ribosomas, replicación y genes estructurales.

Sistemas de dos componentes (S2C)

La mayoría de las redes multigénicas utilizan nitrógeno y respuesta osmótica. Existen dos tipos de proteínas: sensor (1D: detecta el estímulo; 2D: histidín quinasa que se autofosforila y desfosforila al regulador de respuesta, RR) y regulador de respuesta (RR en 2D: se une al ADN al ser fosforilado, activando o reprimiendo).

Ejemplos

EnvZ/OmpR: detecta la turgencia; activa micF-RNA (que se une a su mRNA) y OmpC, y desactiva OmpF.

NtrB/NtrC: σ54. Si el RR está en el citoplasma, regula los genes de nitrógeno (+GS). El estímulo de NtrB es la PII uridilada: basal con σ70, activo con σ54.

Quorum sensing

Permite a las células de la misma especie detectar la densidad poblacional (número de células) en el medio.

Autoinductores

Gram+: proteínas que necesitan el sistema Psekal para salir; actúan mediante un sistema de dos componentes en la membrana.

Gram−: acil-homoserina lactona (AHL), lípido con anillo, hidrofóbica, atraviesa la membrana libremente y se une al receptor LuxR.

Mixtos: Vibrio, con inductores no proteicos AI-1 y AI-2, mediante sistemas de dos componentes.

Procesos regulados

Bioluminiscencia, competencia (Gram+), formación de biofilms (Gram−), virulencia, resistencia a antibióticos, formación de endosporas y diferenciación celular.