Síntesis y Catabolismo de Nucleótidos: Purinas y Pirimidinas

Bases Nitrogenadas: Purinas y Pirimidinas

Pirimidinas

• Citosina (C): Presente en ADN y ARN.
• Uracilo (U): Presente en ARN.
• Timina (T): Presente en ADN.

Derivados:

• Citosina: Citidina, CMP.
• Uracilo: Uridina, UTP.
• Timina: Timidina, dTMP.

Purinas

• Adenina (A): Presente en ADN y ARN.
• Guanina (G): Presente en ADN y ARN.
• Hipoxantina: Intermediario metabólico.

Derivados:

• Adenina: Adenosina, AMP.
• Guanina: Guanosina, GMP.
• Hipoxantina: Inosina, IMP.

Origen de los Anillos de Purina y Pirimidina

Origen del Anillo de Purina

El anillo de purina se construye a partir de varios precursores:

• N1: Proviene del grupo amino (NH₂) del aspartato.
• C2 y C8: Proceden de dos moléculas de formil-tetrahidrofolato.
• N3 y N9: Se originan a partir de dos moléculas de glutamina.
• C4, C5 y N7: Derivan de una molécula de glicina.
• C6: Proviene del CO₂ (bicarbonato).

Origen del Anillo de Pirimidina

El anillo de pirimidina se forma a partir de:

• C2 y N3: Provienen de un carbamil fosfato.
• N1, C4, C5 y C6: Se originan a partir de un aspartato.

Síntesis de PRPP

El 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) es esencial en la síntesis de bases púricas y pirimídicas. Su función principal es transferir la ribosa al nucleótido en formación. Se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato mediante la enzima PRPP sintetasa, utilizando ATP.

La síntesis de un nucleótido implica la combinación de una base nitrogenada con una ribosa o desoxirribosa y un grupo fosfato. El PRPP actúa como dador de ribosa, y junto con una serie de enzimas, permite la síntesis de novo de nucleótidos.

Síntesis de Novo de Purinas

La síntesis de novo de purinas comienza con la formación de PRPP. Sobre este compuesto, se van añadiendo los precursores:

1. Formación del anillo imidazol (5 átomos):
   • La glutamina dona su grupo NH₂ (que se convertirá en N9) y se recupera como glutamato.
   • Se forma un enlace entre el C1 de la pentosa y el N9 de la futura purina.
   • La glicina aporta sus átomos C4, C5 y N7, con gasto de ATP.
2. Síntesis del anillo de 6 átomos:
   • El aspartato cede su grupo NH₂ para formar N1 y se libera como fumarato.
   • El formil-tetrahidrofolato aporta C2.
   • Una molécula de CO₂ proporciona C6.

El primer nucleótido formado es el IMP (inosina monofosfato). A partir de IMP, se pueden sintetizar:

• AMP (adenosina monofosfato): Se forma con la adición de aspartato y requiere GTP.
• GMP (guanosina monofosfato): Se forma con la adición de glutamina y requiere ATP.

Biosíntesis de Novo de Pirimidinas

1. Síntesis de carbamil fosfato: Se produce a partir de bicarbonato, el grupo NH₄⁺ de la glutamina y 2 ATP, catalizado por la carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II).
2. Formación del anillo de pirimidina: Se añade aspartato al carbamil fosfato (punto de regulación).
3. Ciclación del anillo de pirimidina.
4. Unión a la ribosa activa (PRPP): Formación de UMP (uridina monofosfato).

A partir de UMP, se sintetizan:

• CTP (citidina trifosfato): Se obtiene por interconversión de glutamina, catalizada por la CTP sintasa.
• dTMP (desoxitimidina monofosfato): El UMP pierde su grupo hidroxilo del C2, formando dUMP. El dUMP es metilado con la intervención de metil-tetrahidrofolato para formar dTMP.

Regulación de la Síntesis de Pirimidinas

• CPS II: Inhibida por UTP y activada por PRPP.
• Aspartato transcarbamilasa: Inhibida por UMP y CTP, activada por aspartato y carbamil fosfato.

Vías de Recuperación de Nucleótidos

Las vías de recuperación son rutas alternativas para formar nucleótidos a partir de bases preformadas. Estas vías utilizan enzimas fosforribosil transferasas, que unen bases libres al PRPP para formar nucleósidos monofosfato:

Base + PRPP → Nucleótido + PPi

Esta vía es útil tanto para nucleótidos púricos como pirimidínicos, pero es más eficiente para los púricos (reduce el número de reacciones de 12 a 1).

Enzimas fosforribosil transferasas importantes:

• Adenina fosforribosiltransferasa (APRT):
  • Sustratos: Adenina y PRPP.
  • Producto: AMP.
• Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT):
  • Sustratos: Hipoxantina/Guanina y PRPP.
  • Productos: IMP y GMP.

Catabolismo de Purinas

El catabolismo de purinas implica la degradación de nucleótidos:

• Nucleotidasas: Eliminan el grupo fosfato de los nucleótidos.
• Nucleósido fosforilasas: La guanosina se degrada a guanina y ribosa-1-fosfato. La adenosina se convierte en inosina y luego en hipoxantina y ribosa-1-fosfato.
• Xantina oxidasa: La hipoxantina y la guanina se convierten en xantina, que luego se oxida a ácido úrico.

La HGPRT recupera hipoxantina y guanina para la síntesis de nucleótidos, evitando la formación excesiva de ácido úrico.

Catabolismo de Pirimidinas

El catabolismo de pirimidinas produce:

• β-alanina.
• β-aminoisobutirato.