Metabolismo de los Lípidos y Aminoácidos: Oxidación de Ácidos Grasos, Cuerpos Cetónicos y Biosíntesis

Compartimentación celular y oxidación de lípidos

Transporte de ácidos grasos a la matriz mitocondrial

Los ácidos grasos de 12 carbonos o menos ingresan directamente a la mitocondria, mientras que los de 14 carbonos o más requieren un transporte mediado por carnitina.

Ácidos grasos saturados

• C2: ácido acético (etanoico)
• C4: ácido butírico (butanoico)
• C6: ácido caproico (hexanoico)
• C8: ácido caprílico (octanoico)
• C10: ácido cáprico (decanoico)
• C12: ácido láurico (dodecanoico)
• C14: ácido mirístico (tetradecanoico)
• C16: ácido palmítico (hexadecanoico)
• C18: ácido esteárico (octadecanoico)
• C20: ácido araquídico (eicosanoico)
• C22: ácido behénico (docosanoico)
• C24: ácido lignocérico (tetracosanoico)

Oxidación de ácidos grasos insaturados

La proporción de energía que se obtiene al oxidar un ácido graso saturado del mismo número de átomos de carbono es mayor. Cuando la cadena llega a un doble enlace no se forma FADH₂ y en ese punto interviene la enoil-CoA isomerasa, que cambia la configuración a trans y la β-oxidación continúa.

Oxidación de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono

Requiere dos vitaminas adicionales: biotina y cobalamina. La oxidación de ácidos grasos de número impar de carbonos es similar a la de los saturados hasta que se forma como producto el propionil-CoA, un compuesto de 3 carbonos que es metabolizado en 3 etapas para poder llegar al ciclo de Krebs.

Regulación de la oxidación de triacilglicéridos por hormonas

Se regula la movilización de reservas:

• Glucagón: estimula
• Insulina: inhibe
• Adrenalina: estimula

Oxidación de ácidos grasos en peroxisomas

En los peroxisomas se inicia la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga. Cuando la cadena se acorta, pasa a la mitocondria y continúa su oxidación. A diferencia de la mitocondria, la etapa inicial de deshidrogenación en el peroxisoma es catalizada por la acil-CoA oxidasa, que contiene FAD y FADH₂. El producto es oxidado directamente por el oxígeno molecular, produciendo H₂O₂, que luego se reduce a H₂O por acción de la catalasa.

Cuerpos cetónicos

Los cuerpos cetónicos se forman a partir de la acetil-CoA y son combustibles alternativos para la célula. La mitocondria hepática tiene capacidad de convertir el remanente de acetil-CoA que deriva de la β-oxidación de ácidos grasos y que no entra en el ciclo de Krebs.

Tipos de cuerpos cetónicos

• Acetoacetato
• β-hidroxibutirato (o 3-hidroxibutirato)
• Acetona: producto de desecho no metabolizable

Características de los cuerpos cetónicos

• Son solubles en agua y derivan de lípidos
• Son moléculas pequeñas que atraviesan la barrera hematoencefálica
• Sustituyen a la glucosa como fuente de energía
• Promueven un incremento de glucosa en sangre

Síntesis de cuerpos cetónicos

• Ocurre únicamente en el hígado, en la mitocondria
• Precursor: ácidos grasos a través de la β-oxidación
• El transporte de ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial es un punto de regulación importante

Enfermedades relacionadas con el metabolismo de la glucosa

Acumulación de glucosa: diabetes mellitus

Hiperglucemia: aumento de glucosa (azúcar) en sangre por encima del valor normal, sin ayuda de la insulina. La glucosa no puede entrar en la célula. Cuando comemos aumenta la glucosa en sangre; la insulina, secretada por el páncreas, se encarga de que la glucosa ingrese a las células del cuerpo y no supere el valor normal de 60-120 mg/dL.

Glicólisis: oxidación de la glucosa a 2 moléculas de piruvato.

Tipos de diabetes

• Diabetes tipo 1 (insulinodependiente): necesita aplicación de insulina todos los días desde el inicio de la enfermedad, ya que el páncreas no produce de forma suficiente.
• Diabetes tipo 2 (no dependiente): comienza en la edad adulta. El tratamiento se realiza con comprimidos.
• Diabetes gestacional: afecta a mujeres embarazadas y desaparece después del parto.

Síntomas

• Poliuria
• Polifagia
• Polidipsia
• Calambres
• Visión borrosa

Cetosis en la diabetes mellitus

Es la forma exagerada de cuerpos cetónicos: aumento de la cetogénesis o aumento de cuerpos cetónicos en sangre, con mayor excreción en orina. La cetonuria se ve favorecida por una mayor oxidación de ácidos grasos.

Consecuencia de la cetosis: la acumulación anormal de cuerpos cetónicos conduce a una acidosis metabólica.

Regulación de la oxidación de ácidos grasos y producción de cuerpos cetónicos

La oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis están controladas hormonalmente. Este control estaría dado por la relación de niveles de glucagón/insulina. La hormona que ayuda a la β-oxidación es el glucagón: cetogénesis = glucagón.

Metabolismo de proteínas y aminoácidos

Importancia de las proteínas

Las proteínas suministran los bloques estructurales necesarios para la síntesis de nuevas proteínas constituyentes del organismo. Tienen una función plástica o estructural.

Absorción y digestión de proteínas

• La digestión de proteínas se inicia en el estómago con la pepsina (pH 1-2).
• La tripsina actúa a pH 8 y 6.
• Transporte de aminoácidos: atraviesan la membrana a través de mecanismos de transporte específicos: transporte activo secundario y difusión facilitada.

Aminoácidos: cetogénicos y glucogénicos

Los aminoácidos no dan energía si son cetogénicos; sí dan energía si son glucogénicos.

Destino de los aminoácidos

1. Utilización: sin modificación en la síntesis de nuevas proteínas específicas.
2. Transformación: en compuestos no proteicos de importancia fisiológica.
3. Degradación: con fin energético. El aminoácido pasa a la sangre y se distribuye a los tejidos.

Origen: absorción intestinal, degradación de proteínas y síntesis de aminoácidos.
Uso: síntesis de proteínas, síntesis de compuestos nitrogenados y producción de energía.

El metabolismo de aminoácidos no se almacena en el organismo. El nitrógeno se excreta por la orina. El nivel depende del equilibrio entre la biosíntesis y la degradación de proteínas corporales.

Balance nitrogenado

• Balance positivo: la ingesta supera a la pérdida (por ejemplo, en el niño).
• Balance negativo: la pérdida supera a la ingesta.

Catabolismo de aminoácidos

La degradación se inicia con un proceso que separa el grupo alfa-amino. Este proceso puede ser por transaminación o por separación del grupo amino (desaminación).

Transaminación

Es la transferencia reversible de un grupo amino a un alfa-cetoácido, catalizada por aminotransferasas usando piridoxal fosfato como cofactor. El aminoácido se convierte en alfa-cetoácido y el alfa-cetoácido en el aminoácido correspondiente. Excepto la lisina y la treonina, todos los aminoácidos participan en la transaminación con piruvato y oxalacetato.

• Aspartato aminotransferasa (AST/TGO): cataliza la reacción en ambos sentidos; el alfa-cetoglutarato es el aceptor del grupo amino, cedido por el aspartato. Es un marcador de interés clínico en el infarto de miocardio.
• Alanina aminotransferasa (ALT/TGP): marcador de afección hepática.

Desaminación

El grupo amino del glutamato puede separarse por desaminación oxidativa, catalizada por la glutamato deshidrogenasa, usando NAD⁺ y NADP⁺ como coenzimas. Se forman alfa-cetoglutarato y NH₃.

La glutamato deshidrogenasa se encuentra en la matriz mitocondrial. Es una enzima alostérica, activada por ADP y GDP e inhibida por ATP y GTP. Cuando el nivel de ADP en la célula es alto, activa la enzima y se produce alfa-cetoglutarato, que alimenta el ciclo de Krebs y genera ATP.

Fuentes de NH₃ (amoníaco)

• Desaminación oxidativa del glutamato
• Degradación de bases púricas y pirimidínicas
• Puede formarse a partir de la glutamina

Eliminación de NH₃

Síntesis de urea en el hígado (muy importante). Otro mecanismo importante es la formación de glutamina: la síntesis de glutamina representa un medio de transporte de amonio desde los tejidos periféricos hacia las vías de eliminación o conversión en productos no tóxicos en el hígado.

Ciclo de la urea (ciclo de la ornitina)

El amoníaco (NH₃) se convierte en urea en el hígado. Este proceso consume 4 enlaces fosfato por cada molécula de urea. La síntesis de urea se lleva a cabo en el hepatocito mediante el ciclo de la urea, en el que intervienen 5 enzimas y como alimentadores ingresan NH₃, CO₂ y aspartato.

Secuencia de reacciones:

1. Síntesis de carbamil fosfato: NH₃ + CO₂ → carbamil fosfato (carbamil fosfato sintetasa I)
2. Síntesis de citrulina: ornitina + carbamil fosfato → citrulina (ornitina transcarbamilasa)
3. Síntesis de argininosuccinato: citrulina + aspartato → argininosuccinato (argininosuccinato sintetasa)
4. Ruptura de argininosuccinato: argininosuccinato → fumarato + arginina (liasa)
5. Hidrólisis de arginina: arginina → urea + ornitina

El fumarato forma glucosa mediante aspartato por transaminación.

Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos

• Cetogénicos: solo producen cuerpos cetónicos.
• Glucogénicos: producen intermediarios de la gluconeogénesis.
• Glucogénicos y cetogénicos: isoleucina, triptófano, fenilalanina, tirosina.

Biosíntesis de aminoácidos y aminas biológicas

Biosíntesis de aminoácidos

Los aminoácidos esenciales no pueden ser producidos por el organismo. Los no esenciales pueden biosintetizarse a partir del alfa-cetoácido correspondiente, mediante transaminación.

Aminas biológicas

Se forman por descarboxilación de aminoácidos, usando piridoxal fosfato como coenzima. Muchas aminas biológicas son sustancias de importancia funcional:

• Histamina: se produce por descarboxilación de la histidina, catalizada por la histidina descarboxilasa con piridoxal fosfato como coenzima. Tiene acción vasodilatadora, disminuye la presión sanguínea y colabora en la constricción de los bronquiolos. Se degrada rápidamente.
• GABA (ácido gamma-aminobutírico): se forma por descarboxilación del ácido glutámico, generalmente en el SNC. Es un compuesto químico regulador importante de la actividad neuronal, actuando como inhibidor o depresor de la transmisión del impulso nervioso.
• Catecolaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Se producen en el sistema nervioso y la médula adrenal, derivadas de la tirosina. La dopamina es un neurotransmisor importante. Tienen acción vasoconstrictora en algunos tejidos y vasodilatadora en otros, aumentan la frecuencia cardíaca y relajan el músculo bronquial. Se degradan rápidamente y son eliminadas por el organismo.
• Hormonas tiroideas: tiroxina y triyodotironina, sintetizadas a partir de la tirosina. Existen enfermedades relacionadas con defectos en el metabolismo de estos aminoácidos, como la fenilcetonuria y el albinismo.
• Melatonina: hormona que deriva de la glándula pineal. Bloquea la acción de la hormona estimulante de melanocitos y de la adrenocorticotrofina. Se forma a partir del triptófano por acetilación y luego metilación.
• Serotonina: neurotransmisor que ejerce múltiples acciones reguladoras en el sistema nervioso.
• Creatina: sustancia presente en el músculo esquelético, miocardio y cerebro, libre o unida a fosfato. Está involucrada en su síntesis la arginina, la glicina y la metionina. La reacción se inicia en el riñón y se completa en el hígado, desde donde pasa a la circulación y es captada por el músculo esquelético, miocardio y cerebro, donde reacciona con ATP para dar creatina fosfato. La creatina fosfato constituye una reserva energética usada para mantener el nivel intracelular de ATP en el músculo durante periodos de actividad intensa.

Biosíntesis de ácidos grasos saturados

Los ácidos grasos son componentes orgánicos de los lípidos que proporcionan energía al organismo y permiten el desarrollo de los tejidos. La biosíntesis de ácidos grasos proviene de la ingesta de lípidos. Esto se usa como fuente de energía cuando la célula requiere ATP. El exceso de ácidos grasos se almacena como triacilglicérido.

Formación de acetil-CoA en el citoplasma

La biosíntesis de ácidos grasos inicia con acetil-CoA, que se origina en el interior de la mitocondria por descarboxilación del piruvato o por oxidación de ácidos grasos durante la β-oxidación. Es necesario que la acetil-CoA salga de la mitocondria.

Síntesis de malonil-CoA

Ocurre por carboxilación de la acetil-CoA. La enzima que lleva a cabo este paso es la acetil-CoA carboxilasa, que requiere biotina como cofactor y energía aportada por una molécula de ATP.

Una vez formado el malonil-CoA, puede unirse a la acetil-CoA para formar acil-CoA, al que se le irán añadiendo más moléculas de malonil-CoA para incrementar el número de átomos de carbono de la cadena hidrocarbonada del ácido graso, hasta formar palmitato de 16 átomos de carbono.

El malonil-CoA se forma por incorporación de CO₂. El grupo metilo ubicado en el extremo de la acetil-CoA es poco reactivo; la incorporación de CO₂ activa este carbono para que pueda reaccionar con el carbono de la cadena creciente del ácido graso en formación.

Proteína transportadora de carboxibiotina

Se representa como BCCP (biotín carboxilasa-carboxil transferasa). La cuarta subunidad se une a citrato, que es un modulador positivo de la enzima.

Síntesis de malonil-CoA en dos etapas

1. Primera etapa: catalizada por la biotina carboxilasa, que requiere ATP como fuente de energía y fija CO₂ a la proteína transportadora de carboxibiotina.
2. Segunda etapa: catalizada por la carboxil transferasa, que transfiere el carboxilo a un aceptor (la acetil-CoA), quedando convertida en malonil-CoA.

Complejo ácido graso sintasa

Es un complejo enzimático que consta de 7 proteínas:

1. Proteína acarreadora de acilo (ACP)
2. Cetoacil-ACP sintasa
3. Malonil CoA-ACP transferasa
4. Cetoacil-ACP reductasa
5. Hidroxiacil-ACP deshidratasa
6. Enoil-ACP reductasa
7. Acetil CoA-ACP

Importancia de los ácidos grasos esenciales

Son nutrientes indispensables que deben formar parte de toda dieta saludable. Su deficiencia da lugar a la aparición de problemas de salud. Su ingesta regula la presión sanguínea, la nutrición del sistema inmunitario y el control de la inflamación.

Biosíntesis de triglicéridos

Los triglicéridos son el principal tipo de grasa en el cuerpo humano. Se forman por la unión de 3 ácidos grasos mediante esterificación. Una vez unidos se almacenan en el tejido adiposo; son una forma de almacenamiento de energía que se deposita en el músculo y el tejido adiposo.

Formación del lípido

Está formado por una molécula de glicerol esterificada con 3 ácidos grasos:

• Requiere activación del glicerol y de los ácidos grasos.
• La activación del glicerol es catalizada por la glicerolquinasa.
• La activación de los ácidos grasos es catalizada por la tioquinasa.

Funciones

• Almacén molecular de energía
• Fuente de calor
• Envoltura protectora de órganos vitales, con capacidad de amortiguar golpes

Estructura

• Triglicérido con ácido graso insaturado
• Triglicérido con ácido graso saturado

Propiedades

Se denominan grasas neutras porque son hidrofóbicas. Tienen el hidroxilo del glicerol y el carboxilo del ácido graso. Su densidad es menor que la del agua. Su composición predomina con ácidos grasos de cadena larga, saturados o trans, de consistencia sólida.

Otros lípidos relacionados

• Ácido lisofosfatídico: fosfolípido endógeno implicado en numerosos y diferentes procesos celulares a través de receptores acoplados a proteína G.
• Diacilglicerol: intermediario en la biosíntesis de fosfolípidos. Se libera mediante la actividad de la fosfolipasa C. El diacilglicerol liberado a partir del polifosfato de fosfatidilinositol participa en la transducción de señales al interior de la célula.

Coenzima A

Es una coenzima de transferencia de grupos acilo que participa en diversas rutas metabólicas: ciclo de Krebs, síntesis y oxidación de ácidos grasos. Fue aislada en 1951 por el bioquímico Feodor Lynen. Fuentes alimentarias: setas, carne y yema de huevo.

Biosíntesis

Consta de un nucleótido, vitamina y aminoácido que se sintetiza en un proceso de 5 etapas a partir del pantotenato:

1. El pantotenato se fosforila a 4-fosfopantotenato mediante la enzima pantotenato quinasa.
2. La cisteína se añade al 4-fosfopantotenato mediante la enzima fosfopantotenoilcisteína sintetasa, formando 4-fosfo-N-pantotenoilcisteína (PPC).
3. El PPC se descarboxila a 4-fosfopanteteína mediante la fosfopantotenoilcisteína descarboxilasa.

Función

Reacciona con ácidos carboxílicos formando tioésteres, funcionando así como transportador de grupos acilo. Asiste en la transferencia de ácidos grasos desde el citoplasma a la mitocondria.

Grupos acilo transportados por la coenzima A

• Acetil-CoA
• Propionil-CoA
• Acetoacetil-CoA
• Cumaril-CoA
• Derivados acilo de ácidos dicarboxílicos
• Butiril-CoA

Acil transferasa: enzima que cataliza la transferencia de grupos funcionales acilo, perteneciente al grupo de las transferasas.

Biosíntesis y metabolismo del ácido lisofosfatídico

• DHAP + NAD(P)H + H⁺ → G1P + NAD(P)⁺
• Glicerol + ATP → G3P + ADP
• G1P + acil-CoA → ácido lisofosfatídico + CoA

Ácidos grasos insaturados de importancia biológica

• Ácido linoleico: CH₃-CH₂-CH=CH-CH₂-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)₇-COOH
• Ácido araquidónico: CH₃(CH₂)₄CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CHCH₂CH=CH(CH₂)₃COOH
• Ácido oleico: COOH-(CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-CH₃