Sistemas Neurotransmisores y Neuromoduladores: Histamina, Neuropéptidos, Dopamina y Serotonina

Sistema Histaminérgico

La histamina es un ligando endógeno sintetizado, almacenado y liberado en mastocitos, basófilos y en algunas neuronas. Actúa como mensajero químico y media respuestas celulares en procesos alérgicos e inflamatorios, en la secreción ácida gástrica y como neurotransmisor del SNC. Por sí misma no tiene aplicación clínica, pero sí los fármacos que modifican su liberación o que bloquean sus receptores.

Síntesis y Metabolismo

La histamina se sintetiza a partir del aminoácido histidina con la participación de la enzima histidina descarboxilasa. El metabolismo puede darse por metilación y posterior oxidación para obtener ácido N-metilimidazolacético o por oxidación y posterior introducción de ribosa para obtener el ribósido del ácido imidazolacético.

Liberación

La liberación de histamina ocurre por exocitosis o por citotoxicidad en las reacciones inflamatorias o alérgicas. Es provocada por agentes físicos (calor, radiación, traumatismos, etc.) o químicos (antígenos, enzimas, polisacáridos, polipéptidos, fármacos).

Receptores de Histamina

Forman parte de la familia de receptores acoplados a proteínas G. Hay tres tipos principales de receptores:

• Receptor H1: Se encuentra en el endotelio, en la musculatura lisa bronquial e intestinal, en el corazón, en las terminaciones nerviosas periféricas y en células secretoras. Son receptores acoplados a proteínas Gq y, por tanto, activan la fosfolipasa C, que forma IP3 y DAG a partir del fosfatidil inositol. El IP3 produce un aumento en la concentración intracelular de Ca²⁺, que da lugar a: aumento de las secreciones nasales y bronquiales, dificultad para respirar por contracción de la musculatura lisa bronquial, calambres y diarrea por contracción de la musculatura lisa intestinal, picor y dolor por estimulación de las terminaciones nerviosas sensoriales.
• Receptor H2: Se encuentra en las células parietales de la mucosa gástrica, el músculo liso vascular, el corazón, los leucocitos, los mastocitos y los basófilos. Son receptores acoplados a proteínas Gs y, por tanto, activan la adenilato ciclasa para formar AMPc, lo que induce la secreción gástrica de pepsina y ácido clorhídrico.
• Receptor H3: Se encuentran en los pulmones, el intestino y el páncreas. Son autorreceptores de localización presináptica.

Acciones de los Receptores H1 y H2

• Vasodilatación (H1 y H2) que da lugar a una disminución de las resistencias periféricas y a un descenso de la presión arterial, lo que conlleva una taquicardia refleja.
• Efectos cronotrópico e inotrópico positivos (H2).
• Efecto dromotrópico negativo (H1).
• Dilatación capilar con aumento de la permeabilidad, que permite la salida de proteínas plasmáticas y fluidos generando edema.

La triple respuesta por inyección intradérmica de histamina produce: mancha roja por vasodilatación directa, enrojecimiento por vasodilatación indirecta e hinchazón por el edema.

Histamina en Alergias y Anafilaxis

Tras comparar los efectos que se producían por liberación de histamina y en fenómenos alérgicos y de shock, se pensó que en estos procesos se liberaba histamina. Además de histamina, también hay otros factores que se liberan en estos fenómenos, como serotonina y leucotrienos. En una reacción alérgica local, si la liberación de histamina es lenta, no llega a la sangre. En una reacción generalizada, la inactivación de histamina no es eficiente.

Agonistas Histaminérgicos

Su única utilidad consiste en la prueba de secreción gástrica para diagnosticar aclorhidria.

Antihistamínicos H1

Son fármacos que bloquean el receptor H1 de manera competitiva, sin influir en la formación y liberación de histamina. Las acciones no son selectivas, de manera que pueden ser también anticolinérgicos, antiadrenérgicos, antiserotoninérgicos, etc. Antagonizan todas las acciones H1 periféricas: permeabilidad capilar, prurito, broncoconstricción y contracción intestinal.

Las acciones sobre otros receptores pueden dar lugar a efectos útiles o adversos:

• Actuando en el SNC, producen sedación y somnolencia.
• Por acción antimuscarínica, producen sequedad de boca y mucosas y reducción de la secreción bronquial.
• Tienen acción anticinetósica.
• Producen anestesia local por bloqueo de canales de Na⁺.

Utilidades de los Antihistamínicos H1

Son útiles en procesos de tipo alérgico exudativo que cursan con rinitis, conjuntivitis o urticaria. Producen un efecto paliativo al suprimir los efectos de la histamina sin actuar en la reacción antígeno-anticuerpo. Se pueden utilizar en la reacción generalizada como tratamiento paliativo del picor y la urticaria. No son útiles en el asma bronquial. Son útiles en la cinetosis por sus acciones antimuscarínicas y en las náuseas y vómitos por sus acciones antidopaminérgicas. Suelen aparecer en preparados anticatarrales, por lo que habría que tener en cuenta que esos preparados pueden producir somnolencia.

Efectos Adversos de los Antihistamínicos H1

Los efectos adversos dependen del grupo farmacológico y de la sensibilidad individual. Los de primera generación producen sedación y somnolencia. Las acciones anticolinérgicas dan lugar a sequedad de boca y mucosas y a retención urinaria. Pueden producir náuseas, vómitos, estreñimiento o diarrea y pérdida de apetito. Los antihistamínicos H1 de segunda generación (terfenadina) están asociados a arritmias ventriculares. La aplicación tópica puede producir reacciones de hipersensibilidad y fotosensibilidad dérmica y dermatitis de contacto.

Antihistamínicos H2

Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina. Antagonizan competitivamente la acción de la histamina sobre los receptores H2. Inhiben la secreción de jugo gástrico, tanto basal como estimulada. Todos son eficaces, pero tienen potencias diferentes. Inhiben otros efectos debidos a la estimulación H2, como la vasodilatación que generaría hipotensión. Por el mismo motivo, producen cronotropismo e inotropismo negativos.

Utilidades de los Antihistamínicos H2

Aceleran la cicatrización en la úlcera gastroduodenal y previenen la aparición de úlceras y hemorragias. Son útiles en el tratamiento de la esofagitis por reflujo.

Inhibidores de la Liberación de Histamina

Cromoglicato disódico, nedocromilo. Impiden la degranulación y la liberación de los mediadores formados en los mastocitos. Tienen acción profiláctica. Tienen una buena actividad en el tejido pulmonar, pero no en la piel.

Aplicaciones Terapéuticas

Asma bronquial de tipo alérgico, rinitis alérgicas y alergias alimentarias.

Neuropéptidos

Son compuestos peptídicos cuyo tamaño varía entre 3 y 200 aminoácidos. Se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso y su liberación es dependiente del calcio, pero no son recaptados ni reciclados. Se unen a receptores específicos y actúan a concentraciones bajas. De su degradación se encargan las peptidasas.

Se dividen en cuatro grupos:

1. Neurotransmisores y mediadores neuroendocrinos: Los mediadores más conocidos proceden del SNC y de los órganos endocrinos.
2. Hormonas de origen no neuronal: Péptidos derivados del plasma, en especial angiotensina y bradicinina, y sustancias como insulina, endotelina, péptido atrial natriurético y leptina.
3. Factores de crecimiento: Producidos por muchas células y tejidos diferentes, controlan el crecimiento y la diferenciación celular.
4. Mediadores del sistema inmunológico: Citoquinas y quimiocinas.

Los mismos péptidos pueden aparecer en diversos lugares para ejercer diferentes funciones. Los péptidos pequeños y las quimiocinas actúan, fundamentalmente, sobre receptores acoplados a proteínas G o a través de los mismos sistemas de segundos mensajeros que los que usan otros mediadores. Las citoquinas y los factores de crecimiento actúan, generalmente, a través de receptores de membrana asociados a tirosina cinasa. Los péptidos actúan, frecuentemente, en el SNC como cotransmisores con otros péptidos o con transmisores no peptídicos. El número de mediadores peptídicos conocidos en la actualidad supera en gran medida al de no peptídicos.

Síntesis de un Mediador Peptídico

Las regiones codificadoras del gen (exones) se transcriben, cortan y empalman para dar lugar al ARNm. Los segmentos del ARNm se traducen para producir prehormonas. Se escinde el péptido señal N-terminal dando la prohormona. Mediante endopeptidasas se escinden fragmentos peptídicos que pueden ser activos o pueden experimentar un procesamiento postraducción. Un único gen precursor puede dar lugar a diversos péptidos mediante: corte y empalme selectivo del ARNm antes de la traducción, escisión selectiva de la prohormona, una modificación postraducción.

Al sintetizarse las proteínas por los ribosomas, quedan enroscadas en la membrana del retículo endoplásmico rugoso y son transportadas por vesículas al aparato de Golgi, donde se clasifican y empaquetan en vesículas secretoras. El procesamiento tiene lugar en las vesículas de transporte y secretoras, y los productos son liberados de la célula por exocitosis.

• Secreción constitutiva: Hay una producción continua, con escaso almacenamiento en las vesículas secretoras.
• Secreción regulada (neurosecreción o secreción de citoquinas, etc.): Se da en respuesta a señales y hay almacenamiento en cantidad significativa en vesículas secretoras.

A diferencia de los mediadores no peptídicos, las vesículas se cargan con los precursores peptídicos y los péptidos activos se generan en las vesículas. Además, tras la exocitosis, las vesículas no pueden ser recargadas *in situ*; deben ser sustituidas por nuevas vesículas precargadas y, así, el recambio del transmisor es menos rápido y no se produce recaptación de los mediadores liberados.

Angiotensinas

El sistema renina-angiotensina está implicado en la homeostasis cardiovascular y en el balance hidroelectrolítico. La síntesis de angiotensina II parte del angiotensinógeno, que por acción de la renina se convierte en angiotensina I, que pasa a angiotensina II por acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La angiotensina actúa sobre receptores AT1 para inducir el crecimiento vascular (hiperplasia e hipertrofia). La angiotensina puede producir vasoconstricción de manera directa o indirectamente por incremento de la actividad simpática. La angiotensina aumenta la retención salina al favorecer la secreción de aldosterona y por reabsorción tubular de Na⁺.

Posibilidades de Actuación Farmacológica sobre el Sistema Renina-Angiotensina

• Inhibidores de renina: El aliskiren se utiliza en clínica como vasodilatador en hipertensión arterial.
• Inhibidores de la ECA (IECA): Captopril, enalapril, lisinopril, etc. Se utilizan en clínica como vasodilatadores en hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva crónica, nefropatía diabética y fase aguda de infarto agudo de miocardio.
• Antagonistas del receptor AT1: Losartán, valsartán, etc. Se utilizan en clínica como vasodilatadores en hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca congestiva crónica.

Cininas

La bradicinina (9 aminoácidos) y la calidina (10 aminoácidos) son péptidos vasodilatadores que se forman en el plasma o en tejidos como el páncreas, glándulas salivales, colon o piel. Se sintetizan por acción de la calicreína, que transforma el cininógeno en bradicinina y calidina. La bradicinina y las cininas relacionadas se metabolizan por cininasas de tipo I y de tipo II. Las cininasas de tipo II incluyen la endopeptidasa neutra y la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La ECA está presente en plasma y pulmón y actúa inactivando un vasodilatador (bradicinina) y activando un vasoconstrictor (angiotensina).

Acciones Farmacológicas

• En el aparato cardiovascular, actúan produciendo vasodilatación arteriolar y venosa, que da lugar a hipotensión y taquicardia refleja.
• En grandes vasos, produce contracción.
• Produce broncoconstricción, sobre todo en asmáticos.
• Actuando sobre los nervios, producen despolarización, inducen dolor y evocan reflejos nociceptivos.

Manipulación Farmacológica

La aprotinina es un péptido de 58 aminoácidos que inhibe competitivamente varias proteasas, cuya indicación es la pancreatitis aguda, el síndrome carcinoide, la fibrinólisis patológica y el shock.

Endotelinas

La endotelina I es el vasopresor más potente conocido. Se encuentra en niveles elevados en infarto agudo de miocardio, angina vasoespástica, shock cardiogénico y endotóxico, insuficiencia renal aguda y ataques de asma.

Manipulación Farmacológica

El bosentán es un antagonista de endotelinas con acción vasodilatadora muy potente, indicado en hipertensión pulmonar y arterial.

Atriopéptidos

El péptido atrial natriurético posee funciones homeostáticas: regula el balance de agua y electrolitos (sodio y potasio). Es vasodilatador e inhibe la producción de renina, angiotensina y vasopresina. Cuando aumenta la presión arterial, se excitan los sensores cardíacos, lo que induce la liberación de la hormona que favorece la excreción a nivel renal de agua, sodio y potasio, lo que reduce la volemia y, de esta forma, la presión arterial.

Taquininas

Sustancia P, neuroquinina A y neuroquinina B. La sustancia P está presente en la transmisión de la información somatosensorial, en la inflamación, en la musculatura de la pared intestinal y vascular y en la salivación. La sustancia P por vía intravenosa produce vómitos. Está presente en los nervios aferentes vagales gastrointestinales y en el centro del vómito. Los antagonistas de la sustancia P han demostrado ser buenos analgésicos en ratas, pero no han dado buenos resultados en humanos. El aprepitant, como antagonista de neurocinina 1, está indicado en náuseas y vómitos producidos por la quimioterapia.

Neuropéptido Y

Se localiza en cerebro y SNA. Se asocia a un aumento de los efectos vasoconstrictores de las neuronas adrenérgicas, a la regulación del balance energético, a la memoria, al aprendizaje y a la epilepsia.

Citoquinas

Son péptidos liberados por tejido inflamatorio y conectivo y por células del sistema inmune. Incluyen más de 50 sustancias: interleucinas, quimiocinas, factores estimulantes de colonias, factores de crecimiento, interferones, factores transformadores de crecimiento, factores de necrosis tumoral, etc. Algunas sustancias son proinflamatorias y otras antiinflamatorias.

Antagonistas no Peptídicos de Receptores Peptídicos

• Naloxona, naltrexona: Antagonistas de los receptores opiáceos μ, indicados en intoxicación y dependencia a opiáceos.
• Losartán, valsartán, irbesartán: Antagonistas de los receptores AT1, indicados como antihipertensivos.
• Bosentán: Antagonista de endotelinas ET1/ET2, indicado en hipertensión pulmonar arterial.
• Atosiban: Antagonista de la oxitocina, utilizado para retrasar el parto prematuro.
• Aprepitant: Antagonista de neurocinina 1, indicado en náuseas y vómitos producidos por quimioterapia.

Fármacos Peptídicos

A pesar del gran número de mediadores peptídicos conocidos, tan solo algunos péptidos, en su mayoría análogos muy similares a los mediadores peptídicos endógenos, tienen utilidad farmacológica. Estos fármacos tienen mala absorción por vía oral, de modo que deben administrarse mediante inyección o aerosol. La duración de acción es breve por su rápida degradación *in vivo*. No atraviesan la BHE. Su elaboración es cara.

Óxido Nítrico (NO)

El óxido nítrico, también denominado factor relajante derivado del endotelio, es un gas soluble sintetizado a partir de oxígeno molecular y L-arginina por la enzima NO sintetasa (NOS), que tiene tres isoformas:

• Una forma inducible (i-NOS o NOS-II): Se expresa en macrófagos, células de Kupffer, neutrófilos, fibroblastos, músculo liso vascular y células endoteliales. Sintetiza grandes cantidades de NO en respuesta a estímulos patológicos como los microorganismos invasores. Es independiente de calcio-calmodulina.
• Dos formas constitutivas dependientes de calcio-calmodulina, que generan pequeñas cantidades de NO y están presentes en situaciones fisiológicas:
  • En el endotelio (eNOS o NOS-III): También presente en miocitos cardíacos, células mesangiales renales, osteoblastos, osteoclastos y en pequeñas cantidades en plaquetas.
  • En las neuronas (nNOS o NOS-I): Presente en el SNC y en los nervios no adrenérgicos no colinérgicos.

Degradación y Transporte

El NO es inactivado por combinación con el dominio hemo de la hemoglobina o por oxidación a nitrito y nitrato para excretarse en orina.

Efectos del Óxido Nítrico

El NO actúa activando la guanilato ciclasa para aumentar el GMPc, combinándose con grupos hemo en otras proteínas (citocromo c oxidasa), combinándose con el anión superóxido para formar el anión peroxinitrito citotóxico y nitrosilando proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. El óxido nítrico produce vasodilatación, inhibición de la adherencia y agregación plaquetaria y monocítica e inhibición de la proliferación de músculo liso; en definitiva, protegiendo frente a ateromas. Además, tiene efectos sinápticos en el SNC y periférico, actúa en la defensa del huésped por sus efectos citotóxicos sobre los microorganismos patógenos y genera citoprotección.

Fisiopatología

El NO se sintetiza en condiciones fisiológicas y patológicas. Tanto el exceso como la disminución de la producción de NO pueden contribuir a la aparición de procesos patológicos.

• Hiperproducción: Hay exceso de NO neuronal en lactantes con estenosis pilórica hipertrófica, en enfermedades neurodegenerativas y en shock séptico.
• Reducción de síntesis de NO endotelial en pacientes con hipercolesterolemia y otros factores de riesgo de ateroesclerosis.

Inhibición de la Vía L-arginina/Óxido Nítrico

Los glucocorticoides inhiben la biosíntesis de NOS inducible (no la constitutiva). Los análogos sintéticos de arginina (L-NMMA, L-NAME) compiten con la arginina y son herramientas experimentales útiles. Hay inhibidores endógenos de la NOS: ADMA y PIN. Se están buscando inhibidores selectivos de isoenzimas con potencial terapéutico.

Potenciación de la Vía de L-arginina/Óxido Nítrico

Se están investigando formas de potenciar el NO con el fin de prevenir la ateroesclerosis, sus complicaciones trombóticas, etc.:

• Donantes selectivos de NO como tratamiento de reposición.
• Suplementos dietéticos con L-arginina.
• Antioxidantes para reducir la formación de anión superóxido y así estabilizar el NO.
• Fármacos que restablecen la función endotelial en pacientes con factores de riesgo metabólico de vasculopatía (IECAs, estatinas, insulina, estrógenos, etc.).
• Agonistas de receptores β2-adrenérgicos y fármacos relacionados.
• Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V (sildenafilo).

Óxido Nítrico en la Terapéutica

Donantes de NO

La nitroglicerina tiene acción corta. Se utiliza en la prevención de la angina de pecho o como vasodilatador coronario de urgencia en la crisis dolorosa de la angina de pecho. El mononitrato y el dinitrato de isosorbida se utilizan como tratamiento y profilaxis de la angina de pecho. Como efectos adversos de estos compuestos habría que destacar: cefalea, hipotensión postural, enrojecimiento facial, taquicardia y tolerancia. El nitroprusiato se utiliza en crisis hipertensivas y en la hipertensión arterial maligna.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa de Tipo V

Potencian la acción del NO (sildenafilo, tadalafilo, etc.). Se utilizan en:

• Disfunción eréctil: Potencian las acciones del NO en los cuerpos cavernosos del pene.
• Hipertensión pulmonar: Produce una relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar, reduciendo la presión que ejerce el flujo sanguíneo sobre las paredes de los vasos pulmonares y, por tanto, produciendo una vasodilatación del lecho vascular pulmonar.
• Estasis gástrica.

Los efectos secundarios más importantes son cefaleas y alteraciones visuales.

NO Inhalado

Se emplea en el síndrome de dificultad respiratoria del adulto y el neonato para mejorar el aporte de oxígeno.

Inhibición de la Biosíntesis de NO

Está en investigación para trastornos donde hay una hiperproducción de NO (inflamación, trastornos neurodegenerativos, etc.).

Reuma y Gota

Artritis Reumatoide

Enfermedad autoinmune de etiología desconocida. El tejido sinovial invade y erosiona cartílago y hueso de articulaciones. Tiene un curso crónico y fluctuante y produce una destrucción articular progresiva, deformidad e incapacidad funcional. Factores implicados: pronunciada actividad angiogénica, hiperplasia sinovial, infiltración de células inflamatorias y antígenos desconocidos presentados a linfocitos T y B, macrófagos.

Tratamiento

1. AINEs (sintomáticos).
2. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME).

• Primera elección: Hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida.
• Segunda elección: Sales de oro, azatioprina, ciclosporina y penicilamina.

Son de instauración lenta, tienen mucha variabilidad interindividual y riesgo de toxicidad.

Terapia biológica/modificadores de la respuesta biológica: Anticuerpos monoclonales y proteínas recombinantes de fusión (anti-TNFα, etanercept, infliximab y adalimumab).

FAMEs

De primera elección:

• Metotrexato: Antagonista del ácido fólico (quimioterápico). Enfermedad moderada o leve. Primera elección. Dosis bajas es antiinflamatorio e inmunosupresor. Efectos adversos no graves (alopecia).
• Leflunomida: Inhibidor de la síntesis de pirimidinas (metabolito activo). Es inmunosupresor. Útil en artritis reumatoide moderada y es una alternativa al metotrexato o combinado con este. Efectos adversos son náuseas, vómitos, alopecia y es teratógeno.
• Hidroxicloroquina: Mecanismo de acción desconocido (antimalárico). Inhibidor de la síntesis de PG y quimiotaxis en linfocitos y leucocitos. Inmunomodulador. Utilizado en cuadros leves de la enfermedad o en terapia triple.
• Sulfasalazina: Salicilato + sulfamida. Inhibe el factor de transcripción NF-kB. Es antiinflamatorio e inmunosupresor. Colitis ulcerosa. Tratamiento de la enfermedad solo o en terapia triple.

Terapia triple: Metotrexato + hidroxicloroquina + sulfasalazina.

Gota

Trastorno metabólico que se debe a un exceso de síntesis o una disminución de la excreción del ácido úrico. Es un metabolito de purinas y si aumenta su precipitado, se acumula urato sódico en articulaciones, riñón y tejidos blandos. Solo hay ácido úrico si el tejido tiene xantinooxidasa.

Curso de la Gota

Hiperuricemia, almacenamiento de cristales de urato en la membrana sinovial, rotura de neutrófilos, liberación de sustancias proinflamatorias, inflamación articular, gota.

Tratamiento de la Gota

Objetivo: Disminuir la hiperuricemia y disminuir los procesos inflamatorios.

• Disminución de la hiperuricemia, hipouricemiantes (tratamiento crónico):
  • Inhibidores de la síntesis de ácido úrico: Inhibición de la xantino oxidasa: alopurinol.
  • Uricosúricos: Facilitan la eliminación de ácido úrico, bloqueo de la reabsorción: probenecid, sulfinpirazona, benzobromarona.
• Atenuadores de los procesos inflamatorios, antiinflamatorios:
  • Colchicina: Específico del tratamiento del ataque de gota. Antimitótico.
  • AINEs útiles de los procesos inflamatorios: Indometacina, fenilbutazona, diclofenaco (inhibidores de la COX-2).

Colchicina

Acción antiinflamatoria y analgésica. Tratamiento de la gota y de otras artropatías microcristalinas. No se conoce bien el mecanismo de acción: se asocia a proteínas microtubulares de la célula (inhibe la diapédesis y la fagocitosis de cristales de urato y la migración de gránulos intracelulares), reduce la producción de ácido láctico. No modifica el metabolismo del ácido úrico. Dosis muy bajas y vigilancia.

Eicosanoides

Autacoides: Son sustancias heterogéneas con estructuras y actividades muy diversas. Todas se forman en los tejidos donde actúan y no en glándulas endocrinas. Funcionan como hormonas locales. Prostaglandinas, leucotrienos, histamina, serotonina.

Derivados de los Fosfolípidos de la Membrana

1. Eicosanoides (con dobles enlaces y 20 átomos de C):

• Por la COX (ciclooxigenasa, COX-1, COX-2) son los prostanoides: prostaglandinas (PGD2, PGF2α y PGE2), prostaciclina (PGI2) y tromboxano (TXA2).
• Por la LOX (lipooxigenasa) son los leucotrienos (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4), lipoxinas y hepoxilinas A3 y B3.
• Por el citocromo P450 son los epóxidos.

PAF: Factor activador de plaquetas.

Tipos de Ciclooxigenasas (COX)

Hay dos COX identificadas:

• COX-1: Es constitutiva y se encuentra en todas las partes del organismo. Produce prostanoides fisiológicos y regula procesos fisiológicos como: citoprotección gástrica, homeostasis vascular, agregación plaquetaria y función renal.
• COX-2: Es inducida y se produce en los procesos inflamatorios. Produce muchos prostanoides en zonas patológicas o inflamadas.

Ambas comparten homología del 60% en la secuencia de aminoácidos. La unión con el sustrato y las regiones catalíticas difieren ligeramente. La COX-2 tiene un canal y un espacio para la unión de los inhibidores mayor y su expresión la inhiben los glucocorticoides.

Prostaglandinas (PG) como Mediadores Locales

: se producen en tods ls tjidos dl organismo, actuando sobre estos. Su produccion es muy pequeña y se metabolizan rapidamnte a productos inacticos en el mismo lugar de actuacion. En sangre circulan en concentraciones muy pequeñas. Los leucotrienos son lipidos q estan relacionados cn las PG. Sintesis de PG: Procden del AA (ac araquidonico) d la membrana celular. Es un ac graso de 20C y un componente de ls fosfolipidos d las membranas celulars. Se forma por la accion d la fosfolipasa A2. La sintesis la regulan procesos hormonales. Hay 2 vias de sintesis. Biotransformacion de las PG: tiene lugar en el pulmon fundamentalmnte (95% en el 1º paso) y su semivida es mnor a 1min. Dos fases dntro de la celula: fase rapida: una prostaglandina deshidrogenasa y fase lenta: enzimas oxidantes d ac grasos. Mecanismos de accion: Hay receptores unidos a proteinas G d la membrana celular especificos pa ls prostanoides. 2 mecanismos d actuacion: sobre la adenilato ciclasa: unas la estimulan (Gs) aumntando el AMPc y el Ca2+ intracelular y otras la inhiben (Gi). Estimulacion d la fosfolipasa C (Gq) sintesis de IP3 y aumnto del Ca2+ intracelular (PG2alfa, TXA2 y leucotrienos). Influencia d las PG en la inflamacion y el dolor: en la inflamacion aguda se libera PGE2 y PGI2 por tejidos y vasos y PGE2 por los mastocitos. En la inflamacion cronica PGE2 por los macrofagos. La vasodilatacion da color rojo y afluencia de sangre. Dolor: bajan el umbral de nocicepcion y potencian el efecto de la bradicinina. Fiebre: por la liberacion de PGE2 en el hipotalamo y ls AINEs inhiben su liberacion. Efectos farmacofisiologicos d ls prostanoides: 1) Sistema cardiovascular: -vasodilatadores: PGD2 (todos los vasos), PGI2 y PGE2 (solo en vasos pequeños). -Vasoconstrictores: TXA2 (contrae el m. liso vascular) y PGF2alfa (venas grandes). -A veces primero como vasoconstrictores y luego como vasodilatadores. 2)Sobre la presion sanguinea: la disminuyen: PGI2 (5veces + potente) y PGE2. 3)Sobre la sangre: agregacion plaquetaria: TXA2 la estimula y PGI2-PGD2 la inhibe. Linfocitos B y T: inhiben su formacion y liberacion. 4)Sobre el m. liso: -Bronquial: lo contraen (PGD2alfa, PGFalfa, TXA2 y PGE2) y lo relajan (PGE2 y PGI2). -Utero: gravido lo contraen (OGFalfa y PGE2) y no gravido lo contraen PGF2alfa y lo relaja (PGE2 y PGD2). Actuando sobre el embarazo baja la concentracion de PG q podrian provocar el parto. Actuando sobre el parto inhibe la COX alargando el parto. Actuando sbre la fecundacion sube el semen. -Gastrointestinal: contraen (PGF2alfa y PGE2) y lo relajan (PGD2 y PGE2). Dinoprostona (PGE2): Uso hospitalario. Parto a termino y se da por via oral. Usos: induce el parto en muerte fetal intrauterina, aborto tardio y mola hidatiforme. Carboprost (derivado prostaglandinico): uso hospitalario. Fetos muertos, hemorragia post-parto por atonia uterina. Se usa cuando no funcionan otrs ttos. Misoprostol (PGE): usos: ulcera gastroduodenal, gastroenteropatia por AINEs y finalizar el embarazo. Alprostadilo (PGE1): usos: mantenimiento d apertura dl ductus arteriosus en neonatos cn cardiopatia congenita y diagnostico y tto d impotencia por disfuncion erectil. Epoprostenol (PG vasodilatadora y antiagregante): usos: dialisis renal sola o con heparina, evita la agregacion plaquetaria en circulacion extracorporea y en hipertension pulmonar primaria. Latonoprost (PGF2alfa) y bimatoprost. Travoprost: usos: glaucoma d angulo abierto, baja la PO, aumnta el flujo d salida d humor acuoso y solo o con beta-blooqueantes disminuyen la sintesis de H.A. AINEs Inflamacion: Es una respuesta protectora d ls tejidos afectados por traumatismos fisicos u otras causas. El organismos intenta reparar ls daños destruyendo ls agentos invasores (bacterias, virus, parasitos..) y eliminando las sustancias irritantes. Al terminarse la reparacion desaparece la inflamacion. La activacion inadecuada del SI puede dsencadenar una artritis reumantoide. AINEs: Son un grupo d fcos quimicacmnte distintos. Difieren en sus acciones analgesicas, antiinflamatorias y antipireticas. Actuan inhibiendo las COX dando efectos benficiosos y perjudiciales. El celecoxif se usa para pacientes cn artritis reumantoide y el AAS prevencion d episoidos cardiovasculares. Clasificacion de los AINEs: 1)Salicatos: SAc. acetilsalicilico, clonixinato de lisina, benorilato, dilfunisal, salicilamida.. 2) Derivados indol-aceticos: acemetacina, glucametacina, proglumetacina, oxametacina, sulindac, difenpiramida. 3)Derivados arilo-aceticos: acceclofenaco, diclofenaco, etodolaco, fentiazaco, ketorolaco, lonazolaco. >Acidos enolicos(4y5): 4) Oxicanes: droxicam, meloxicam, piroxicam, oxaprocina 5) Pirazolonas: Fenilbutazona, mofebutazona, oxifenbutazona, clofezona, kebuzona, metamizol (dipirona) 6) Derivados arilpropionicos: Butilbufeno, fenoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, naproxeno, oxaprozina. 7)Fenematos: Ac. meclofenamico, ac. mefenamico, ac. tolfenamico, etofenamato. 8) Derivados del paraaminofenol: Paracetamol (acetoaminofen).

SISTEMA DOPAMINERGICO: La dopamina es un precursor d la sintesis de noradrenalina q actua como neurotransmisor en el SNC y el SNP. Su sintesis se da en neuronas q carecen d la enzima dopamina β-hidroxilada. Una vez sintetizada se almacena en vesiculas presinapticas por un mec de transporte activo. Se libera por exocitosis. El metabolismo de la dopamina depnde de la COMT y la MAO, para dar lugar al ac 3,4-dihidroxifenilacetico y al ac homovanilico, q se excretan en orina. A nivel central la dopamina actua sobre 3 sistemas: -sist nigroestriado: ls cuerpos celulares se encuentran en la sustancia nigra e inervan el estriado. Regula la actividad motora (coordinacion d movimientos). El parkinson se debe a la muerte de este tipo de neuronas. -Sistema mesolimbico-cortical: Ls cuerpos celulares se encuentran en el arae tegmental ventral e inervan el nucleo accumbens, la amigdala y la corteza. Tiene efectos sobre la conducta. Esta implicado en las drogas d abuso. La hiperactividad d este sistema se traduce en esquizofrenia. -Sist tuberohipofisario: ls cuerpos se encuentran a nivel del hipotalamo e inervan la hipofisis. Controlan el sistema neuroendocrino. Receptores dopaminergicos: Son receptores acoplados a proteinas G q se agrupan en: -Receptores D1 (D5): estan ampliamnte distribuidos en el SNC y tienen una localizacion exclusica, el paratiroides. Tienen un papel importante en la actividad motora. Estan acoplados a proteinas Gs, y por tanto estimulan la adenilato ciclasa pa generar AMPc, q activa la proteinkinasa A q fosforila proteinas. -Receptores D3 (D3 y D4): el + importante, el D2, se expresa ampliamnte por todo el SNC y tiene una localizacion exclusiva en las celulas mamotrofas d la hipofisis, donde inhibe la secrecion d prolactina. Estimula la secrecion d hormona dl crecimiento. Estan acoplados a proteinas Gi, y por tanto inhiben la adenilato ciclasa, abren canales de K+ y cierran los de Ca2+ pa producir hiperpolarizacion. Acciones farmacologicas: Acciones perifericas: ls efctos + importantes son cardiovasculares y dosis dpndientes: -A dosis bajas actua sobre todo sobre recptores presinapticos D2, produciendo un bloqueo simpatico, con bradicardia e hipotension. Ademas produce vasodilatacion coronaria por accion sobre ls receptores D1. -A dosis altas hay mayor accion sobre recptores adrenergicos β1, dando lugar a un efecto inotropo y cronotropo positivo. -A dosis algo mas altas aparece vasoconstriccion por accion sobre receptores α-adrenergicos. Ademas a dosis bajas hay vasodilatacion renal (D1) q provoca un aumnto del flujo con un aumnto dl filtrado glomerular y mayor excrecion de sodio. Acciones centrales: Interviene en el control de las funciones motoras a traves d la via nigroestriada. Tiene efecto sobre la conducta a traves de las vias mesolimbicas y mesocortical. Actua sobre el control hormonal a traves de la via tuberohipofisiaria. Circuitos cerebrales implicados en la adiccion: La via d recompensa es el sistema dopaminergico mesolimbico q aplica una recompensa el detectar un estimula. La amigdala actua como componente reforzador al asociar aspectos condicionantes a las recompensas, es decir, actua como memoria inconsciente. El hipocampo es el circuito de memoria contextual. La corteza cingular y prefrontal controla el uso d la droga. Aplicaciones terapeuticas: La dopamina es util en casos de insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente si cursa con oliguria o si hay resistencia periferica vascular baja. Tambien se puede utilizar en el shock cardiogenico y septico. Cuando se administra a dosis altas es necesario dar antagonistas adrenergicos α para compensar la vasoconstriccion q produce. Farmacos agonistas: -Levodopa: La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefalica, de modo q se recurre al aminoacido precursor inmediato, la L-dopa. Difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas q poseen L-aminoacido-aromatico-descarboxilasa (LAAD). El 95% d la L-dopa administrada se convierte en dopamina fuera del SNC dando lugar a reaccions adversas a nivel de la zona quimiorrecptora del area postrema (nauseas y vomitos). Esta indicada pa la enfermedd dl parkinson. -Inhibidores de la LAAD periferica (carbidopa y benserazida): Al no atravesar la BHE inhiben la LAAD en los tejidos perifericos (mucosa intestinal, higado) impidiendo q la L-dopa se convierte en dopamina a nivel periferico y aumntando la cantidad d la L-dopa q accede al cerebro y s convierte alli en dopamina, indicados en la enfermedad dl parkinson. -Derivados ergoticos (bromocriptina, lisurida, pergolida, cabergolina): Tienen capacidad d activar los recptores dopaminergicos: -A nivel del estriado mejoran el cuadro clinico parkinsoniano, sobre todo la acinesia. -A nivel hipotalamo-hipofisiario: reducen la liberacion d prolactina, por lo q se usan en la inhibicion d la lactancia. Aumntan la secrecion d hormona dl crecimiento en individuos normales. Inhiben la secrecion d la hormona dl crecimiento d la hormona dl crecimiento en individuos cn acromegalia. -A nivel de la corteza cerebral pueden producir fenomenos psicoticos. Las reacciones adversas son similares a las d la levodopa: nauseas y vomitos, controlables con domperidona; alteraciones psiquiatricas, mas frecuentes q con levodopa; hipotension postural. -Amantidina: Fco antivirico (profilaxis y tto precoz d la gripe tipo A), con moderada actividad antiparkinsoniana. Su mec de accion consiste en liberar dopamina e inhibir su recaptacion en las terminaciones sinapticas. Está indicada para la gripe y para el parkinson. -Apomorfina: derivado sintetico d la morfina. Carece de accion analgesica, pero tiene una actividad emetizante intensa. Se administra por via parenteral. Se utiliza en parkinson y para provocar el vomito en intoxicaciones. -Pramipexol, ropirinol, rotigotina: Agonistas dopaminergicos utiles en la enfermedad dl parkinson. -Inhibidores de la COMT (tolcapona y entacapano): Están indicados en la enfermedad del parkinson. La tolcapona puede producir una hepatitis grave, potencialmnte mortal. -IMAO-B (selegilina y rasagilina): La MAO responsable d la desaminacion oxidativa d la dopamina es del tipo B. Al inhibirse eleva la concentracion d dopamina cerebral sin afectar a las otras monoaminas. Ademas inhibe la penetracion d dopamina y tiramina en las terminaciones, lo que mejora la actividad dopaminergica y no produce la tipica reaccion tiraminica d los IMAO. Indicadas en el parkinson. Farmacos antagonistas: -Antipsicoticos: -Tipicos; fenotiacinas (clorpromacina, tioridacina, flufenacina), tioxantenos (zuclopentixol), butirofenonas (haloperidol), ortopraminas (amisulpirida, sulpirida, tiaprida), otros (pimocida). -Atipicos: clozapina, olanzamina, risperidona, quetiapina, zisapridona, aripiprazol, paliperidona. Son fcos de accion antidopaminergica (bloquean ls recptores), fundamntalmnte D2. Tienen accion antiemetica, q se debe pcpalmnte a la depresion d la zona quimiorrecptora. Tienen efectos neuroendocrinos: aumnto d la secrecion y liberacion d prolactina: galactorrea. Amenorrea en las mujeres por reduccion d la secrecion d las gonadotropinas FSH y LH. En el hombre, reduccion del tamaño testicular, d la concentracion d androgenos y d la libido. Inhibicion d la secrecion d hormona dl crecimiento. En ttos cronicos , induccion d un aumnto d ls niveles d opioides endogenos. Aumnto d la secrecion d hormona antidiuretica. En enfermos tratados cn neurolepticos, aumnto dl peso, tanto por aumnto dl apetito como por reduccion d la actividad fisica. Las reacciones adversos q se pueden esperar son: hipotension ortostatica, sedacion, efctos atropinicos, efectos endocrinas y efecto extrapiramidales. Los antipsicoticos estan indicados para: esquizofrenia, psicosi toxicas: producidas por agentes qcos como anfetaminas, alucinogenos o anticolinergicos, sindrome de gilles de la Tourette y corea de Huntington. Emesis: preferiblmnte las fenotiacinas. Hipo intratable. Antiemeticos: La metoclopramida tiene accion antiemetica por su antagonismo D2 y su antagonismo 5-HT4. El antagonismo D2 es d accion central sobre la zona gatillo quimiorrecptora y ademas hay efecto periferico sobre el aparato digestivo, q estimula la motilidad dl esofago, el estomago y el intestino. Las reacciones adversas s deben al bloqueo de receptores dopaminergicos en el SNC: trastornos del movimiento, astenia, inquietud motora.. Estimula la liberacion de prolactina. Produce alteraciones menstruales. La domperidona, a diferencia d la metoclopramida, no atraviesa la BHE por lo q produce menos reacciones adversas. Esta indicada en pacientes con parkinson. SISTEMA SEROTONERGICO: La serotonina es una sustancia vasocontrictora encontrada en el suero despues de la coagulacion d la sangre, q tiene q un importante rol en varios trastornos psiquiatricos. La serotonina actua como neurotransmisor y como hormona local en el sistema vascular periferico. No atraviesa la BHE, pero su existencia en el cerebro revela q se sintetiza a nivel cerebral y no solo a nivel periferico. Las unicas celulas q sintetizan serotonina son las enterocromafines y las neuronas. Las plaquetas toman serotonina dl plasma por transporte activo, para liberarla en lugaras de lesion tisular. Biosintesis y degradacion: La serotonina exogena proviene de la dieta, aunque la mayoria se metaboliza antes de alcanzar al torrente sanguineo. La biosintesis endogena de la serotonina es a partir del aminoacido esencial triptofano. La degradacion requiere de las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y aldehido deshidorgenasa, para dar un metabolotio cuantificable en orina pa estimar la biosintesis d serotonina dl individuo. La p-clorofenialannina impide la biosintesis de serotonina actuando a nivel de la sintesis de 5-hidroxi triptofano. Los antidepresivos bloquean la recaptacion d serotonina, asi como su degradacion enzimatica. La clorgilina actua a nivel de la enzima MAO impidiendo la degradacion de serotonina. El almacenamiento y liberacion de serotonina es igual q en las catecolaminas. Clasificacion d los receptores de serotonina: Hay clonados 14 tipos de recptores serotonergicos, agrupados en 4 familias (7subfamilias). Los receptores 5-HT3 conforman canales ionicos, mientras q el resto de subfamilias estan acoplados a proteinas G. 5-HT1: receptores presinapticos inhibidores presenten en el cerebro. Estan acoplados a proteinas Gi/o y por tanto inhibidores de la adenilato ciclasa (reducen AMPc). El subtipo 5-HT_1Ase encuentra en el cerebro y tienen relacion con el estado d animo y la conducta. El subtipo 5-HT_1D se encuentra en los vasos cerebrales (migraña). 5-HT2: recptores perifericos acoplados a proteinas Gq. Tienen efectos sobre el musculo liso y las plaquetas. La dietilamina del ac lisergico actua sobre los recptores 5-HT_2A. En condiciones patologicas (asma, trombosis vascular) tienen funciones importantes. 5-HT3: rcptores acoplados a canales ionicas q pertenecen al sistema nervioso periferico, en neuronas sensitivas (dolor). En el SNC estan presntes en el bulbo raquideo. 5-HT4: recptores acoplados a proteinas Gs presentes en cerebro aparato digestivo vejiga y corazon. Estimulan el peristaltismo (efecto procinetico). 5-HT5 (Gi/o), 5-HT6 (Gs) y 5-HT7 (Gs): son receptores acoplados a proteinas G d funciones poco conocidas. Acciones farmacologicas: Aparato digestivo: la serotonina estimula la motilidad dl aparato digestivo por efecto directo sobre las celulas musculares lisas y por efcto excitador directo sobre las neuronas entericas. (5-HT3 y 5-HT4). Vasos sanguineos: el efecto de la serotonina dpende del tmño del vaso y d la actividad simpatica dominante: -En grandes vasos (arterias y venas), por medio d los recptores 5-HT2A d las celulas musculares lisas, la serotonina produce vasoconstricion. -En grandes vasos intracraneales por medio d ls recptores 5-HT1 la serotonina produce contradiccion. La vasodilatacion d estos vasos produce cefalea. -La serotonina actua sobre las celulas endoteliales q inhiben la liberacion d noradrenalina d las terminacion nerviosas simpaticas pa producir vasodilatacion. Una inyeccion intravenosa d serotonina, primero aumnta la tnsion arterial por contraccion d ls grandes vasos y dspues la disminuye por la dilatacion arteriolar. Musculo liso bronquial y uterino: La serotonina produce contraccion, Plaquetas: la serotonina produce agregacion plaquetaria por medio de los rcptores 5-HT2A. Las plaquetas q se acumulan en el vaso liberan mas serotonina. Terminaciones nerviosas: la serotonina produce la estimulacion d las terminales nerviosas nociceptivas produciendo dolor. SNC: la serotonina por estimulacion o inhibicion d las neuronas del SNC tienen influencia en funciones como: sueño, percepcion sensorial, actividad motora, regulacion d la tmperatura, antinocicepcion, animo, apetito.. Farmacos agonistas: -Buspirona: Fco agonista parcial d ls recptores 5-HT1A d utilidad como ansiolitico. Produce frecuentes efectos adversos: SNC: mareo, cefalea, dpresion, confusion. Neurologicos: paresteresias. Cardiovasculares: taquicardia, dolor toracico. Gastrointestinales: malestar abdominal, flatulencia. Otros: libido variantes, congestion nasal.. -Sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, almotriptan..: Agonistas de los recptores 5-HT1D con efecto antimigrañoso. Producen una constriccion d los vasos sanguineos craneales distendidos e inflamados durante el ataque d migraña. La migraña comienza con una vasoconstriccion d ls vasos craneales y posteriormente hay una vasodilatacion q produce la clinica. Por esto, la profilaxis consiste en el uso de vasodilatadores y las crisis se combaten con vasoconstrictores. Los efectos adversos son leves: alteracion d las sensaciones, mareo, fatiga, dolor, toracico.. Estan contraindicados en la angina, porque pueden producir vasoespasmo coronario. -Cisaprida, cinitaprida, cleboprida...:Agonistas de los receptores 5-HT4 q aumntan la motilidad gastrointestinal y por tanto utilizados como procineticos. -Metoclopramida: Antagonista d ls receptores D2 y agonista d ls receptores 5-HT4 con accion antiemetica y procinetica. -Inhibidores selectivos de la recaptacion d serotonina (ISRS): fluoxetina, sertralina, paroxetina... El antagonismo no es selectivo para un subtipo de receptor serotonergico. Se utilizan en clinica para casos de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo depresion o bulimia. El circuito serotonergico esta conformado por fibras que nacen en el nucleo del rafe dorsal y que se dirigen hacia la corteza, el sistema limbico, el talamo, el hipotalamo y los ganglio basales. Alli ejercen efectos notorios sobre el animo y otras funciones corporales. La serotonina controla la frecuencia de disparo de las neuronas q nacen en el nucleo del rafe, de modo que ls fcos estimulantes serotonergicos actuan desensibilizando los receptores que frenan la actividad, pa lo q hace falta el transcurso d tiempo pa la adaptacion, de modo q aumnta la frecuencia d activacion d estas neuronas. Los efectos secundarios son: trastornos dl sueño, sedacion; nauseas, vomitos, diarrea, anorexia; hemorragia digestiva alta por inhibicion de la recaptacion d serotonina en las plaquetas (aumnto dl riesgo con AINEs o anticoagulantes); hiponatremia/secrecion inadecuada de ADH; anorgasmia en mujeres y retraso de la eyaculacion en hombres. Producen sindrome de abstinencia: mareos, insomnio, agitacion, nauseas.. Puede haber interacciones farmacologicas por inhibicion del citocromo P450. Debe tenerse cuidado con la administracion conjunta cn fcos serotonergicos, ya q pueden producir un sindrome serotonergico (excitacion, hipertermia, hiperactividad dl SNA..) Farmacos antagonistas: -Antagonistas 5-HT3: ondansentron, granisetron, dolasetron... Se utilizan en la prevencion d las nauseas y vomitos en quimioterapia antineoplasica y cirugia. -Antagonistas 5-HT2: olanzapina, clozapina, quetiapina, risperidona.. Se utilizan como antpsicoticos. -Ciproheptadina: tiene efecto antagonista d ls receptores d histamina y ls d serotonina 5-HT2. Produce sedacion. Se utiliza en clinica en casos d alergia, anorexia nerviosa y como tto d los sintomas dl sindrome carcinoide. -Pizotifeno: Es un fco antagonismo 5-HT2 y anticolinergico. Se utiliza en la profilaxis d los ataques d migraña. Produce un aumnto dl apetito. -Ketanserina: bloquea los receptores 5-HT2 plaquetarios y los α1-adrenergicos, produciendo hipotension y efecto antiagregante plaquetario. -Ritanserina: Tiene utilidad como antiagregante plaquetario por antagonismo 5-HT2. -Alcaloides ergoticos: Los produce el cornezuelo del centeno. Tienen efectos no selectivos sobre receptores adrenergicos α, dopaminergicos y serotonergicos y pueden tener caracter agonista, agonista parcial o antagonista. La bromocriptina es un agonista dopaminergico util en el tto d la sintomatologia parkinsoniana. La ergotamina y la dihidroergotamina tienen accion antagonista y agonista parcial d ls receptores 5-HT1, q los hace utiles en el tto d la migraña. La ergometrina es un antagonista/agonista parcial 5-HT1 con efecto oxitocico, que se utiliza en la hemorragia postparto. La metisergida es un antagonista 5-HT2 utilizado en la profilaxis antimigrañosa. Los alcaloides ergoticos puede producir molestias gastrointestinales, nauseas, vomitos, y vasoconstriccion prolongada.